TRATTAMENTO CON TOSSINA BOTULINICA 125 Unità Speywood

E’ proprio il caso di dire finalmente! Da questo mese, infatti, il

dermatologo e il medico estetico non saranno più obbligati ad utilizzare l’unica

tossina botulinica di tipo A autorizzata in Italia per il trattamento delle

rughe glabellari. Il panorama delle tossine botuliniche, dunque, si

arricchisce di una seconda tossina botulinica, sempre di tipo A, che all’apparenza

(tipo e meccanismo d’azione), sembrerebbe analoga alla tossina già presente

in commercio. In realtà si tratta di un farmaco diverso che merita una

discussione approfondita, onde chiarire la sua “diversità” nella struttura e

nella tecnica di esecuzione ai fini estetici ed evitare così spiacevoli

“confusioni” nella nostra pratica clinica.

ANATOMIA DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE e FORMAZIONE DELL’ELETTROTONO

La giunzione neuromuscolare o placca motrice è la sinapsi che il motoneurone

forma con il muscolo scheletrico:

3 elementi: 1-membrana pre-sinaptica; 2-spazio intersinaptico; 3-membrana

post-sinaptica.

Figura 1. Giunzione Neuromuscolare: 1) assone e sue ramificazioni; 2)

bottone sinaptico; 3) sarcolemma; 4) miofibrille. Courtesy of Wikypedia.

In prossimità della giunzione il neurone si divide i centinaia di

ramificazioni, prive di mielina di rivestimento, adagiate sul sarcolemma

(membrana cellulare delle fibre muscolari striate, di origine connettivale).

Nei terminali assonici sono numerose vescicole contenenti acetilcolina

(sintetizzata in loco), mediatore chimico della placca motrice.

Figura 2. Formula di struttura dell’acetilcolina.

Sul sarcolemma ci sono molte molecole recettoriali per l’acetilcolina: si

tratta di veri e propri canali attivi che si aprono e consentono il

passaggio sequenziale di ione Na+ che entra nel muscolo e K+ che esce; ciò

determina la depolarizzazione della membrana post-sinaptica: da -90 mV il

potenziale di membrana passa a -40 mV. Si crea, dunque, una differenza di

potenziale tra il potenziale di placca (depolarizzato) a -40mV e il

potenziale delle aree contigue a -90mV: lo spostamento di carica forma un

circuito di corrente capace di depolarizzare la regione di membrana dove

sono presenti i canali voltaggio-dipendenti per il Na+, generando finalmente

il potenziale d’azione e la contrazione muscolare.

TOSSINA BOTULINICA

Figura 3. Struttura cristallina di tossina botulinica. Courtesy of

Wikypedia.

È una proteina prodotta dal batterio Clostridium botuli, un batterio Gram- ,

sporigeno, molto mobile, termolabile a 80° C e resistente ai succhi

gastrici. Si tratta, paradossalmente, da un lato, di uno dei più potenti

veleni naturali esistenti al mondo e, dall’altro, a dosi decisamente

infinitesimali rispetto alla dose letale per l’uomo, di un farmaco

polivalente. L’avvelenamento da botulino (botulismo), caratterizzato da una

paralisi muscolare flaccida compresa quella dei muscoli respiratori, è

alimentare nella maggior parte dei casi (cibi mal conservati e non cotti,

con odore di uova marce); in rari casi il botulismo si può determinare per

ingestione delle spore che germinano nell’intestino o per infezione di

ferite.

La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia, una catena di 100

kDa legata tramite ponti disolfuro ad un’altra catena di 50 kDa. La catena

pesante è importante per la penetrazione per endocitosi all’interno dell’estremità

assonale; la catena leggera è un enzima proteasi che attacca una delle

proteine della giunzione neuromuscolare: la SNAP 25, la sintaxina o la

sinaptobrevina; il risultato di tale blocco è il mancato rilascio di

acetilcolina dalle vescicole presenti all’interno della struttura

presinaptica con conseguente mancata contrazione muscolare.

Esistono 7 tipi di tossina botulinica:

1)TIPO A: proteolitico, emolitico si ritrova nei prodotti vegetali.

2)TIPO B: proteolitico, si ritrova nei prodotti carnei.

3)TIPO C, D: non interessano la patologia umana.

4)TIPO E: non proteolitico, cresce a 3°C e a PH 4-8 e si trova in pesce

affumicato, merluzzo, aringhe e tonno conservato.

5)TIPO F: raro osservato nel patè di fegato.

6)TIPO G: attualmente non evidenza di intossicazioni alimentari.

MECCANISMO D’AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA TIPO A

La tossina botulinica di tipo A degrada proteoliticamente la proteina SNAP

25 a livello della giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di

acetilcolina, l’esclusivo mediatore chimico della placca motrice.

Tale azione si esplica i 4 momenti farmacologici:

1)LEGAME: grazie a 2 porzioni della catena pesante (100 kDa) la tossina

botulinica tipo A si lega alla terminazione nervosa presinaptica: elevata

affinità.

2)INTERNALIZZAZIONE PER ENDOCITOSI: la membrana plasmatica delle cellule

nervose ingloba la tossina all’interno di vescicole libere nel citosol

assonico. Successivamente avviene il rilascio delle catene leggere (50 kDa)

nel citoplasma che arrivate alla membrana presinaptica lisano la proteina

SNAP 25 deputata al rilascio di acetilcolina dal terminale assonico verso la

fibra muscolare.

3)BLOCCO: paralisi muscolare.

4)SPROUTING ASSONALE: rappresenta una e propria reazione ripartiva al blocco

della placca con formazione di assone accessorio.

5)RISTABILIZZAZIONE DELLA PLACCA PRIMARIA: determinata dalla rigenerazione

della SNAP 25 che riporta la placca primaria ad una completa funzionalità.

TOSSINA BOTULINICA IN MEDICINA: UN PO’ DI STORIA

L’utilizzo della tossina botulinica in medicina risale al 1980 quando il Dr

Alan B Scott, oftalmologo del Smith-Kettlewell Institute, utilizzò il

farmaco per trattare lo strabismo. La FDA autorizza nel 1989 l’utilizzo

della tossina botulinica per trattare strabismo, blefarospasmo e spasmo

emifacciale in pazienti adulti e nel 1991 anche in età pediatrica; in USA

nel 2002 e in Italia nel 2004 ne viene autorizzato l’uso in medicina

estetica per il trattamento delle rughe glabellari. La FDA ha, inoltre,

approvato l’uso della tossina botulinica nel trattamento dell’iperidrosi

ascellare primaria in pazienti che non rispondono ai trattamenti topici e

nell’iperidrosi palmo-plantare.

NUOVA TOSSINA BOTULINICA DI TIPO A: NOVITA’?

Quali sono le concrete novità apportate dalla nuova tossina botulinica di

tipo A?

Fondamentale è la diversità tra la nuova tossina e quella già presente sul

mercato: la nuova tossina botulinica di tipo A è una abobotulinum toxin

rispetto all’anabotulinum toxin già presente in commercio. Si tratta di un

sottotipo che anche se con caratteristiche strutturali (catena

leggera+catena pesante) e meccanismo d’azione (blocco neuromuscolare

via-SNAP 25) analoghi a quelli della tossina da più tempo sul mercato,

richiede proprio per tale diversità di sottotipo:

1)una diversa concentrazione del farmaco in unità specifiche denominate

speywood sU (10 sU in 0,05 ml polvere per soluzione iniettabile);

2)una diversa diluizione del farmaco (diluito con 0,63ml di soluzione

fisiologica);

3)una diversa tecnica di esecuzione (siringhe con doppia taratura): 10 sU

per sito di iniezione in regione gabellare per un totale di 50 sU.

TECNICA DI ESECUZIONE

Chiaramente per poter eseguire trattamenti con tossina botulinica bisogna

essere medici esperti e conoscere l’anatomia del volto ed in particolare

della regione gabellare; per poter infatti distendere i muscoli responsabili

delle inestetiche rughe sul dorso del naso e tra le sopracciglia occorre

coinvolgere principalmente 2 muscoli il muscolo procero, situato sul dorso

del naso e i 2 muscoli corrugatori (figura 1). Il procero è il responsabile

delle rughe del dorso del naso. Le sue fibre dipartono lateralmente dalle

ossa nasali per portarsi verticalmente fino a incrociare le fibre del

muscolo frontale. I muscoli corrugatori presentano un’inserzione sulla

regione dorsale nasale e da qui dipartono obliquamente e gradatamente verso

un piano più superficiale per 2-3 cm e terminano intersecando le fibre del

muscolo frontale.

Figura 4. Anatomia glabella e regione sovraorbitaria.

1) ANAMNESI e CONSENSO INFORMATO: accertarsi di pregresse allergie a tossina

botulinica o agli eccipienti; non eseguire in caso di controindicazioni

(miastenia grave, sindrome di Eaton Lambert, sclerosi laterale amiotrifica,

infezione nei siti di inoculo, gravidanza).

2)DILUIRE IL FLACONE: all’apertura della confezione troviamo sul fondo del

flacone un polvere bianca: si tratta di tossina botulinica non

ricostituita+albumina umana (200g/L)+lattosio monoidrato.

La diluizione consigliata è con 0,63 ml di soluzione cloruro di sodio 9

mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. a seguito della diluizione il farmaco

viene iniettato nei siti glabellari sotto indicati (figura 5).

3) il prelievo delle unità Speywood viene effettuato con una SIRINGA CON

DOPPIA TARATURA (fornita dall’azienda produttrice): da un lato ci sono

segnate le unità Speywood e dall’altro gli ml: in tal modo sia la diluizione

che poi il prelievo delle unità Speywood avviene con semplicità e senza

errori di conversione.

4)SEGNARE CON MATITA DERMOGRAFICA PUNTI DI INOCULO

Figura 5. Siti di inoculo della tossina botulinica di tipo a. Iniettare 10

sU per sito per un totale di 50 sU.

5)DISINFETTARE

6)INIETTARE: la tecnica di iniezione i.m. richiede la conoscenza dell’anatomia

dei muscoli glabellari : ad esempio proprio a causa del decorso del muscolo

corrugatore che da profondo in regione mediale sale più superficialmente

lateralmente, le iniezioni verranno eseguite profondamente nella sua

porzione mediale e superficialmente nella sua porzione laterale. Evitare di

oltrepassare una linea immaginaria che attraversa verticalmente l’iride. Si

devono iniettare 10 sU per sito per un totale di 50 unità. Tale dosaggio è

supportato da sperimentazioni cliniche che hanno riscontrato per dosaggi

inferiori un minor effetto e per dosaggi maggiori (ad esempio 75 sU) non

sostanziali modifiche sull’effetto e sulla durata d’azione. La durata del

trattamento è di circa 5 mesi.

Lavori scientifici eseguiti per confrontare la diffusione della anabotulinum

toxin e della obobotulinum toxin non hanno riscontrato sostanziali

differenze di diffusibilità (raggio di azione): la diffusione per entrambe

le tossine è di circa 1 cm dal punto di inoculo.

Fare attenzione a pazienti con pregressi lifting chirurgici o con cicatrici

post traumatiche sul’area: il trauma può aver cambiato i piani sottocutanei

e di conseguenza creare scivolamenti di tossina verso muscoli che non devono

essere assolutamente coinvolti dal trattamento (ptosi palpebrale in caso di

interessamento del muscolo elevatore della palpebra).

7)Regole post-trattamento: gli autori consigliano di eseguire il trattamento

in posizione supina e di lasciare a fine trattamento il paziente in tale

posizione per circa 5 minuti. In tal modo il possibile scivolamento della

tossina su piani profondi a coinvolgere altre fibre muscolari e possibili

effetti collaterali è ridotto al minimo.

8)CASI CLINICI: effetto del trattamento con 50 sU in regione gabellare.

CONCLUSIONI

La tossina botulinica di tipo A sottotipo obobotulinum toxin rappresenta,

dunque, una scelta alternativa sicura e maneggevole nel trattamento delle

rughe glabellari.