Studio del profilo generale premorboso dell’attività

Molte funzioni biologiche si esercitano con una ritmicità giornaliera (1). Modificazioni di tali ritmi sono presenti in tutti i Disturbi dell’Umore (2, 3, 4), come indicato anche negli  Items del DSM IV (5). Terapie di provata efficacia agiscono direttamente modificando i ritmi circadiani, tra cui  principalmente la Light Therapy e la Sleep Deprivation, ma anche terapie farmacologiche sembrano svolgere un ruolo a riguardo. Negli ultimi anni alcuni geni e molecole sono stati studiati in relazione ad alterazioni dei ritmi circadiani in pazienti affettivi e in relazione all’efficacia di talune terapie. E’stato individuato un complesso proteico trascrizionale, CLOCK/BMAL1, responsabile dell’espressione di geni come Period (Per) e  Cryptochrome (Cry) (6,7), i cui prodotti proteici sarebbero poi fosforilati dalla Casein Kinasi 1 (CK1) e dalla Glicogeno Sintasi Kinasi 3b (GSK3b) (8). Un malfunzionamento di CLOCK viene vicariato dalla neuronal PAS domain protein 2 (NPAS2) (9,10). Questo complesso, localizzato nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, lavora con una ritmicità di 24 ore ed è considerato il pacemaker (PMK) circadiano principale. E’ stato ipotizzato che questo possa avere un funzionamento anomalo fin dalla nascita nei pazienti con disturbi affettivi. I Disturbi dell’Umore sono stati osservati in comorbidità con Disturbi del Ritmo Circadiano del  Sonno, su base genetica e a carattere familiare (11); sembra, inoltre, che le persone “serotine” (più attive nelle ore serali) siano meno inclini a sviluppare depressione rispetto alle “mattutine” (12). I disturbi del ritmo circadiano del sonno e la preferenza diurna sono stati associati ad alcune mutazioni dei geni circadiani (13, 14). Stimoli ambientali esterni, luminosi (luce/oscurità) (15) o non luminosi (cibo, stress, etc) (16), sono in grado di influenzare la ritmicità di molte funzioni biologiche e insieme agiscono sui pacemakers  circadiani centrali e periferici. Dalla capacità di tali pmk  di adeguarsi a nuovi stimoli ambientali (17) dipende la capacità di adattamento di un individuo. Se i pmk non funzionano in modo adeguato, le funzioni biologiche da essi dipendenti non riescono a tollerare i cambiamenti ambientali e il soggetto ne risente negativamente. Lo sviluppo dei Disturbi dell’Umore potrebbe essere correlato quindi proprio all’incapacità di adattamento dei pmk circadiani a stimoli ambientali desincronizzanti. Questa teoria, nota come social zeitgeber theory (18), propone lo sviluppo dei Disturbi dell’Umore in risposta a stimoli ambientali stressanti, agenti in individui con un orologio circadiano “debole”. Il Seasonal Affective Disorder è un disturbo dell’umore che tipicamente esprime l’incapacità di adeguamento dell’orologio circadiano ai cambiamenti stagionali. Negli individui affetti da SAD i livelli dell’ormone circadiano per eccellenza, la Melatonina, sono alterati: in inverno i livelli diurni sono più elevati (rispetto ai soggetti sani) e la ritmicità stagionale è assai più pronunciata (19).  Un’altra ipotesi volta a spiegare il SAD sostiene che l’alba tardiva durante l’inverno porti ad una desincronizzazione tra la ritmicità circadiana molecolare e il ciclo sonno-veglia. Tale ipotesi si basa sulla maggiore efficacia della light therapy somministrata al mattino (20). Caratteristiche cliniche del Disturbo Bipolare, come le variazioni diurne dell’umore, la ciclicità e la stagionalità delle riacutizzazioni, il risveglio mattutino precoce, il minor numero di ore di sonno, permettono di supporre che le anomalie del ritmo circadiano possano giocare un ruolo fondamentale nella patofisiologia del disturbo. Alterazioni del ciclo sonno-veglia sono state individuate come principali prodromi degli episodi di mania acuta (21). La deprivazione di sonno è spesso seguita dallo sviluppo di mania o ipomania. I farmaci antimaniacali agiscono stabilizzando i ritmi circadiani (22). Anomalie del ritmo circadiano, in particolare alterazioni riguardanti il ciclo sonno-veglia e le funzioni biologiche legate alla quantità e alla qualità del sonno (23), sono state dimostrate anche in pazienti bipolari in fase eutimica (24). Studi volti a studiare il profilo circadiano in soggetti sani hanno deposto per un’ereditarietà delle caratteristiche circadiane (25). I polimorfismi genici delle proteine che fanno parte del pmk circadiano sono stati associati a disturbi del sonno e a disturbi affettivi; in particolare, polimorfismi del  gene CLOCK sono stati associati alle fluttuazioni circadiane dell’umore e alle ricorrenti riacutizzazioni del Disturbo Bipolare (DB) (26). Il Litio, uno dei principali farmaci nel trattamento della mania, è in grado di modificare gli alterati ritmi circadiani dei bipolari attraverso l’inibizione della GSK-3b (27). Polimorfismi del promotore del gene GSK-3b sono stati associati al DB in termini di vulnerabilità (28). Studi sulla Sleep Deprivation hanno suggerito che una ridotta durata del sonno potrebbe avere un ruolo fondamentale nello sviluppo degli episodi di mania (29, 30). In tali pazienti un minor numero di ore totali di sonno potrebbe essere sia un meccanismo induttore che di rinforzo della mania (31). Sebbene l’evidenza di anomalie dei ritmi circadiani nei pazienti bipolari sia diffusa, pochi studi si sono occupati di indagare le stesse anomalie nel periodo premorboso degli stessi. Un punteggio elevato alla Hypomanic Personality Scale (HSP) (32) corrisponderebbe al Tipus manicus di Von Zerssen (33), profilo premorboso caratterizzato da elevata fiducia in sé stessi, anticonformismo, incoerenza, personalità energica; tali individui alla HSP mostrano una certa instabilità nei ritmi delle attività sociali quotidiane come riflesso di un’instabilità biologica-circadiana, potenziale nucleo del DB (34).  Per approfondire le conoscenze relative al legame tra alterazioni del profilo generale dell’attività circadiana in epoca premorbosa e l’insorgenza  del DB, abbiamo confrontato un gruppo di pazienti con un campione di soggetti sani, nell’ipotesi che anomalie circadiane in epoca premorbosa possano concorrere ad indicare rischio o caratteristiche del DB in età adulta. Sono stati studiati 21 pazienti (10 maschi e 11 femmine, età media:48,37), affetti da DB secondo i criteri diagnostici del DSM-IV, confrontati con 28 soggetti sani (13 maschi e 15 femmine, età media 47,5). A tutti è stato somministrato un questionario nel quale si richiedevano informazioni sull’orario di addormentamento e risveglio; venivano inoltre richiesti gli orari della giornata nei quali appetito, capacità di concentrazione ed energia erano più elevati. Nello stesso soggetto tali parametri erano esplorati anche relativamente alla “adolescenza” (11-15 anni) e alla ”età giovanile” (16-20 anni). I dati ottenuti sono stati confrontati con il t student test per l’analisi statistica. E’ emersa l’esistenza di alcune differenze statisticamente significative (p