Qualità di vita con analoghi dell'insulina (Parte 2)

INSULINA DETEMIR: un moderno concetto di insulinizzazione basale

L’obiettivo principale della terapia insulinica nel paziente diabetico è la realizzazione di una glicemia quasi normale. L’introduzione degli analoghi dell’insulina ad azione rapida (aspart, lispro e glulisina) nella terapia del diabete mellito ha prodotto un miglior controllo della glicemia postprandiale con minor rischio di ipoglicemia dopo 4-6 ore dal pasto e un più conveniente intervallo tra iniezione e pasto. Nel modello terapeutico basale/bolo, il raggiungimento di livelli bassi e costanti di sostituzione insulinica atti a soddisfare le richieste basali interprandiali e del digiuno notturno è insoddisfacente con le preparazioni insuliniche convenzionali, che presentano profili d’azione molto lontani dalle dinamiche fisiologiche della secrezione insulinica basale. La secrezione insulinica basale mantiene i livelli glicemici a concentrazioni relativamente costanti e sufficienti a soddisfare le richieste di glucosio dei tessuti durante il digiuno notturno e nell’intervallo diurno tra i pasti. Nell’individuo non diabetico l’insulina basale è secreta in maniera pulsatile alla velocità di circa 0.5-1 U/ora, diminuisce da mezzanotte alle ore 3 ed aumenta successivamente di circa il 20% fino al risveglio. Nel paziente diabetico la componente basale dell’insulina è stata finora rimpiazzata in modo non ottimale con formulazioni d’insulina umana in sospensione, quali NPH o ultralenta, in cui ampie variazioni nella quantità di cristalli d’insulina solubilizzati determinano una scarsa riproducibilità nell’assorbimento. La conseguente variabilità giornaliera nell’effetto di queste insuline è responsabile del controllo glicemico mediocre e variabile. Un’altra limitazione di queste insuline basali è la presenza di un significativo picco d’azione che si verifica dopo 4-6 ore dalla loro somministrazione sottocutanea e che aumenta il rischio d’ipoglicemia notturna in caso di somministrazione serale.

STRUTTURA MOLECOLARE

L’insulina detemir è un analogo solubile a lunga durata d’azione dell’insulina umana che si ottiene mediante la tecnologia del DNA ricombinante, utilizzando un ceppo di lievito geneticamente modificato di Saccharomyces cerevisiae. La sintesi dell’insulina detemir avviene attraverso la delezione (des-3o) della treonina, l’aminoacido presente nella posizione 30 della catena B della molecola dell’insulina umana (B3o), e l’acilazione mediante aggiunta con legame covalente di un acido grasso a 14 atomi di carbonio (acido miristico) al gruppo ε-aminico della lisina B29. La presenza dell’acido miristico facilita il legame reversibile di circa il 98% della dose iniettata d’insulina detemir con l’albumina nel sito sottocutaneo d’iniezione e successivamente con l’albumina plasmatica prima che l’insulina si leghi ai recettori tessutali per esplicare l’effetto biologico. Nel sito d’iniezione l’insulina detemir con struttura esamerica precipita ed il meccanismo mediante il quale l’assorbimento nel torrente circolatorio viene rallentato è dato dal legame reversibile con l’albumina sottocutanea. Dopo passaggio nel circolo sistemico, l’insulina detemir in forma monomerica si lega all’albumina plasmatica che ne limita il volume di distribuzione allo spazio extracellulare, allungandone in tal modo l’emivita plasmatica. Tutta questa complessa serie di eventi che si realizza in diversi distretti corporei, quali il tessuto sottocutaneo, il compartimento plasmatico e lo spazio interstiziale, ha l’effetto finale di modificare favorevolmente la farmacocinetica dell’insulina detemir con una conseguente azione prevedibile, protratta e costante sulla glicemia. La farmacocinetica dell’insulina detemir non subisce variazioni significative nei bambini, adolescenti, adulti con diabete tipo 1 e/o con insufficienza renale ed epatica. Dato l’elevato rapporto tra concentrazione plasmatica di albumina e quella di detemir in dosi terapeutiche, e la presenza in ogni molecola d’albumina di almeno 4 siti di legame ad alta affinità per l’acido miristico dell’insulina detemir, sono impossibili cambiamenti nella cinetica dell’insulina detemir in condizioni di ipoalbuminemia e/o variazione nei livelli plasmatici di acidi grassi liberi, così come fenomeni d’interazione con altri farmaci veicolati dall’albumina, quali ipoglicemizzanti orali, dicumarolici, diuretici e salicilati. Questo modello unico ed originale di prolungamento dell’azione rende l’insulina detemir particolarmente adatta a sostituire o supplementare l’insulina basale nel paziente diabetico.

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