Le patologie delle vie biliari: focus CBP e CSP

Aprile 12, 2023

La Colangite Biliare Primitiva (CBP) è una malattia epatica colestatica cronica di eziologia sconosciuta che tipicamente interessa le donne di media età. La malattia ha una notevole variabilità geografica. E’ caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari intra-epatici interlobulari, da infiammazione granulomatosa portale, da colestasi intralobulare generalmente incompleta e dalla positività degli anticorpi antimitocondrio (AMA), presenti nel 95% dei pazienti, con una specificità del 98%. La CBP ha progressione estremamente variabile. La diagnosi si basa generalmente sulla presenza di test epatici indicativi di epatite colestatica associati alla presenza di anticorpi circolanti anti-mitocondrio (AMA) ed anti-nucleo specifici per la malattia (anti-gp210 ed anti-sp100). La biopsia epatica non è strettamente necessaria per la diagnosi. La presenza degli anti gp-210 e/o anti sp-100 (20-40% dei casi) è associata ad una malattia più aggressiva con evoluzione più severa.

A completamento della diagnosi si possono utilizzare:

Risonanza magnetica dell’addome mirata allo studio delle vie biliari, in soggetti senza autoanticorpi sierici.
Densitometria ossea vista la frequente associazione con osteoporosi.
Qualora presente secchezza oculare, test di Schirmer (utilizzato per quantificare la secrezione lacrimale).

Le indagini biochimiche diagnostiche di I livello includono:

Indici di colestasi: soprattutto la fosfatasi alcalina, ma anche γGT e bilirubina;
Indici di danno epatocitario: transaminasi (AST, ALT).

In presenza di alterazione di questi parametri, è indicato procedere alla valutazione con indagini di II livello:

Indici di sintesi/stadiazione: tempo di protrombina (PT), colesterolo totale, piastrine;
Parametri immunologici: IgG, IgA, IgM, autoanticorpi organo- e non-organo-specifici (ANA, SMA,LKM, AMA, pANCA, anti sp-100, anti gp-210).

L’istologia epatica su biopsia mostra lesioni patognomoniche di colangite distruttiva non suppurativa (p.es.granulomi) ed è necessaria:

nel sospetto di CBP con AMA negativi (5-10% dei casi);
nei casi di risposta incompleta all’acido ursodesossicolico (UDCA) per escludere diagnosi alternative;

in caso di elevati livelli di transaminasi e/o delle IgG, soprattutto per verificare la possibile presenza di sindrome da overlap con AIH.

L’ecografia epatica può fornire informazioni utili su morfologia del parenchima epatico e segni di eventuale ipertensione portale. La stima della fibrosi epatica è possibile anche utilizzando metodiche non invasive: l’elastografia epatica (Fibroscan), a oggi la più utilizzata, è in grado di predire con accuratezza l’assenza di fibrosi e la fibrosi avanzata nelle CBP, ma non la fibrosi moderata. Una progressione di 2,1 kPa/anno aumenta il rischio di trapianto o scompenso epatico di 8 volte.

Il cardine della terapia è l’acido ursodesossicolico (UDCA), a un dosaggio di 13-15 mg/kg/die. In Italia è disponibile anche il tauro-UDCA, che potrebbe avere dei vantaggi rispetto all’UDCA. Questi farmaci sono dispensabili dal SSN in NOTA AIFA n. 2 e possono essere prescritti dal MMG. Circa il 30-40% dei pazienti hanno una risposta biochimica nulla o incompleta alla terapia (definizione: fosfatasi alcalina >1.5 volte il valore superiore della norma dopo 12 mesi di terapia). Nel 2016 l’acido obeticolico (OCA) è stato registrato dalla Food and Drug Administration (FDA) americana e dall’European Medicine Agency (EMA) per il trattamento della CBP con risposta incompleta in associazione all’UDCA oppure in pazienti intolleranti all’UDCA, ed è stato inserito come terapia di seconda linea dopo l’UDCA nelle linee guida europee. In Italia è ora prescrivibile presso centri di riferimento. L’aggiunta dell’OCA permette di raggiungere il controllo della malattia in circa metà dei pazienti. Il prurito è l’unico possibile effetto collaterale, che è lieve e si riduce dopo i primi mesi di terapia. Al momento varie molecole sono in fase di sperimentazione e alcune hanno dimostrato interessanti risultati in fase pre-clinica e clinica.

Nelle fasi avanzate di malattia si rendono necessarie terapie per le complicanze della cirrosi. Nelle cirrosiavanzate può essere necessario anche il trapianto di fegato, in una percentuale bassa di pazienti grazie a diagnosi e trattamento precoce.

Esistono inoltre delle terapie sintomatiche utili ad alleviare i sintomi. Per il prurito i farmaci più utilizzatisono gli antistaminici e la colestiramina. La prescrizione degli agenti farmacologici anti-prurito deve esserefatta per gradi partendo dagli agenti chelanti i sali biliari (colestiramina, 4-16 g/die), passando in caso di nonrisposta alla rifampicina (150-300 mg/die) che inducendo il citocromo P450 aumenterebbe il catabolismo dei sali biliari. In caso d’intolleranza o non risposta si passa alla sertralina (da 25 mg serali fino a un massimo di 75 mg) e quindi agli antagonisti degli oppiacei che però sono di difficile gestione a causa degli effetti collaterali. Sono in fase di studio due nuovi agenti inibenti il trasporto degli acidi biliari a livello del primo tratto dell’intestino. La secchezza oculare viene contrastata con l’utilizzo di lacrime artificiali; per l’osteoporosi si procede alla supplementazione di vitamina D e calcio. Non è necessario trattare l’ipercolesterolemia in quanto non è associato ad un aumento del rischio cardiovascolare.

La Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) dell’adulto è una sindrome colestatica ad eziologia ignota, associata nel 50-75% dei casi a malattie infiammatorie croniche intestinali (nei 2/3 dei casi a colite ulcerosa). E’ una patologia cronica, caratterizzata dalla distruzione infiammatoria e fibrosi obliterativa dei dotti epatici intra e/o extraepatici, lentamente progressiva, a decorso oscillante, e con esito in cirrosi biliare in assenza di precedenti interventi sulle vie biliari, esclusa la semplice colecistectomia. La CSP è più frequente nel sesso maschile, con un rapporto maschi/femmine compreso tra 1.5 e 2. L’età mediana di presentazione è 35 anni. Il 30-45% dei pazienti è asintomatico al momento della diagnosi. L’evoluzione della malattia è tipicamente oscillante e variabile La diagnosi di CSP si basa sulla combinazione di manifestazioni cliniche (sintomi e segni di colestasi o astenia profusa), alterazioni laboratoristiche (in particolare aumento della fosfatasi alcalina e della γGT), aspetti di imaging (alterazioni e irregolarità dell’albero biliare caratterizzate da stenosi e dilatazioni) ed immagini istologiche.

L’inquadramento del paziente richiede innanzitutto la valutazione laboratoristica. Le indagini biochimiche di I livello includono:

Indici di colestasi: fosfatasi alcalina, γGT, bilirubina;
Indici di danno epatocitario: transaminasi (AST, ALT).

In presenza di alterazione di parametri colestatici e/o citolitici è indicato procedere alla valutazione di indagini di II livello, che comprendono:

Indici di sintesi: tempo di protrombina (PT), colesterolo totale;
Parametri immunologici: IgG, IgA, IgM, autoanticorpi organo- e non-organo-specifici (ANA, SMA,LKM, AMA).

Infine sono da ritenersi di III livello il dosaggio dei p-ANCA e della calprotectina fecale.

La biopsia epatica è indicata nelle seguenti condizioni:

a) Sospetta overlap con AIH
b) Diagnosi di malattia a piccoli dotti se la colangio-RMN non dimostra le tipiche alterazioni dell’albero biliare
c) Diagnosi differenziale con altre colangiopatie croniche
d) Stadiazione di malattia
e) Sospetto colangiocarcinoma

L’alterazione tipica anche se non patognomonica di CSP è rappresentata dalle lesioni dei dotti biliari con deposizione concentrica periduttulare “a buccia di cipolla” della fibrosi. L’esame istologico identifica, analogamente alla CBP, 4 stadi:

1) flogosi obliterativa dei dotti biliari;

2) fibrosi periduttale in assenza di epatite da interfaccia;

3) fibrosi perisettale;

4) cirrosi.

L’inquadramento del paziente con CSP prevede il ricorso a diverse metodiche diagnostiche strumentali sia in prima diagnosi che nel follow-up.

Ecografia epatica: non è di grande ausilio nella diagnosi ma può fornire informazioni utili su:

eventuale dilatazione delle vie biliari;
presenza di colelitiasi o calcolosi intraepatica;

morfologia del parenchima epatico;

segni di ipertensione portale;
alterazioni della colecisti e/o delle vie biliari indicative di neoplasia.

Risonanza magnetica nucleare dell’addome superiore con colangiografia (colangio-RMN): permette di valutare la morfologia delle vie biliari e può essere diagnostica di malattia quando sono coinvolti i dotti biliari più grossi.

Elastografia epatica (Fibroscan): offre informazioni sulla perdita dell’elasticità del fegato dovuta all’accumulo di tessuto cicatriziale; un cut-off > di 9.6 kPa è indicativo di malattia avanzata. Il Fibroscan è soprattutto una metodica utile nel follow-up dei pazienti per valutare la progressione di malattia.

Colangio-pancreatografia retrograda perendoscopica (ERCP): in casi selezionati può essere utile soprattutto nella diagnosi differenziale di colangiti sclerosanti secondarie (ad esempio la colangite IgG4-correlata) o di stenosi delle vie biliari (benigne o maligne). Questa metodica permette oltre alla valutazione morfologica dell’albero biliare, il campionamento per la citologia (mediante brushing) ed il campionamento bioptico. L’ERCP viene comunemente utilizzata in caso di complicanze della malattia: ad esempio in caso di stenosi delle vie biliari in cui è richiesta la dilatazione oppure per inserire dei dilatatori che permettono di aumentare il flusso biliare (stent).

Non esiste un farmaco di provata efficacia per il trattamento della CSP. Tuttavia alcuni trattamenti possono di giovamento per il al paziente:

UDCA: indicato alle dosi standard (15 mg/kg di peso corporeo). Non sono raccomandate dosi più alte in quanto hanno dimostrano un significativo aumento di complicanze dell’epatopatia rispetto al placebo.

Farmaci immunosoppressori: sono indicati in associazione ad UDCA in caso di sindrome da overlap con l’epatite autoimmune. Di prima scelta è il prednisone alla dose di 60 mg/die per la prima settimana con successivo scalaggio fino a raggiungere una dose di mantenimento di 7.5-10 mg/die. Il dosaggio del prednisone va dimezzato se si aggiunge in terapia azatioprina 50 mg al giorno, con progressivo scalaggio fino a sospensione e mantenimento della sola azatioprina a lungo termine. Una valida alternativa è la budesonide alla dose iniziale di 9 mg/die in 3 somministrazioni per le prime 2 settimane, poi riducendo a 6 mg/die in 2 somministrazioni, fino al raggiungiento di una dose di mantenimento di 3 mg. Di seconda linea in caso di mancata risposta sono il micofenolato mofetil, la ciclosporina ed il tacrolimus.

Antibiotici: sono indicati nei casi di colangite batterica ed in particolare quelli diretti contro la flora batterica intestinale (ciprofloxacina in associazione a metronidazolo oppure vancomicina).
Farmaci biologici: sono utilizzati per bloccare la componente infiammatoria nei pazienti che presentano CSP associata a MICI. Tra questi, gli anticorpi monoclonali diretti contro prodotti liberati dalle cellule infiammatorie (anti-TNF e anti-integrina linfocitaria a4b7).

Farmaci per il prurito: sintomo molto fastidioso che può alterare la qualità di vita del paziente.

Per un corretto follow-up è necessario un monitoraggio sia epatico sia intestinale:

Monitoraggio della malattia epatica: ogni 6 mesi l’esecuzione degli esami di funzione epatica (bilirubina, fosfatasi alcalina, γGT, transaminasi, profilo proteico, Ca19-9), mentre l’esecuzione della colangioRMN, con cadenza variabile, può essere riservata a casi particolari. Il Fibroscan ha indicazione ogni 2 anni.
Monitoraggio della MICI: ogni 6 mesi il dosaggio della calprotectina fecale. In caso di colite ulcerosa si consiglia l’esecuzione di colonscopia con biopsie intestinali ogni 2 anni, utile per la diagnosi precoce di tumore del colon.