La principale esigenza insoddisfatta nella gestione del diabete di tipo 2 è quella di farmaci più efficaci non solo a controllare la malattia ma anche la sua evoluzione e le complicanze associate. Tali terapie dovrebbero essere più soddisfacenti per i pazienti anche per quanto riguarda gli effetti collaterali. Un nuovo approccio per cambiare il corso del diabete di tipo 2 e per ottenere un’efficacia a lungo termine si concentra sugli effetti del GPL1, che riesce a conservare la capacità delle cellule beta di sintetizzare e secernere insulina in risposta al glucosio, può aumentare la massa di questa cellule (effetto dimostrato solo negli animali) e sopprime la secrezione di glucagone, tutte cose che aiutano a diminuire i livelli glicemici. Inoltre, vi sono prove che gli analoghi di GPL-1 possono avere l’effetto aggiuntivo di ridurre la pressione sistolica e i livelli di trigliceridi. In modelli sperimentali di danno o insufficienza cardiaci, il GPL-1 umano ha anche dimostrato di migliorare la funzione miocardica e la potenza del cuore.
Gli agonisti del GPL-1 forniscono una fonte esogena e ad azione prolungata degli effetti del GPL-1, aiutando a estendere le sue diverse azioni nel diabete di tipo 2. Nel 2005, la prima disponibile fra queste sostanze è stata l’exenatide, un mimetico dell’incretina, attivo come il GPL-1. Isolato in origine dalla saliva di una lucertola (Gila Monster) col nome di exendin-4 e avendo un’omologia de 53% al GPL-1 umano, l’exenatide nei mammiferi è resistente agli attacchi del DDP-4. Deve essere iniettato due volte al giorno e ha una emivita media di 2,4 ore e livelli misurabili nel plasma per circa 10 ore. Dato che è eliminato primariamente per filtrazione glomerulare, l’uso exenatide non è consigliabile nei pazienti con malattie renali all’ultimo stadio o con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 mL/min).
La liraglutide è un analogo del GPL-1 umano con un’emivita di 13 ore e una durata di più di 24 ore, che permette una sola somministrazione giornaliera. L’aggiunta di lipidi in catena acilica al GPL-1 aumenta il fissaggio dell’albumina e ne rallenta l’assorbimento e la degradazione, agendo quindi a lungo. La struttura del liraglutide, al contrario di quella dell’exenatide, è basata sul GPL-1 umano ed è omologa al 97% a questo ormone.
Liraglutide ha dimostrato effetti positivi sulla massa e funzionalità delle cellule beta. Liraglutide ha aumentato la massa cellulare in animali con insufficienza di cellule beta e ha ridotto lo sviluppo lo sviluppo del diabete in animali prediabetici. In due studi in vitro, questa sostanza ha diminuito l’apoptosi indotta da FFA della cellula beta e aumentato la differenziazione di queste cellule in una preparazione di cellule pancreatiche umane immature, con un aumento di 1,95 volte di cellule positive all’insulina. Il liraglutide ha anche provocato una riduzione del peso corporeo e di massa grassa in ratti obesi dopo 12 settimane di trattamento.
A differenza degli antagonisti di GPL-1, gli inibitori di DPP-4 prolungano l’attività del
GPL-1 e del GIP (polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio) ostacolando il loro degrado; per questo dipendono per il loro effetto dai livelli di GPL-1 e GIP endogeni e in genere danno livelli di incretina fisiologici piuttosto che farmacologici. In modelli animali con diabete di tipo 2, gli inibitori di DPP-4 hanno mostrato di aumentare la secrezione insulinica stimolata dal glucosio e di abbassare i livelli glicemici nel plasma.
Le terapie con ormoni di incretina offrono una varietà di opzioni che contribuiscono ad un migliore controllo glicemico e alla conservazione della funzionalità delle cellule beta: lo sviluppo di analoghi di GPL-1 e di inibitori di DPP-4 promette migliori terapie per il diabete.
L’accresciuta comprensione degli aspetti patofisiologici del diabete di tipo 2, che si è sviluppata negli ultimi anni, sarà essenziale nel progettare nuove sostanze farmacologiche che aiuteranno i pazienti a raggiungere e mantenere un controllo glicemico ottimale e che potrebbero perfino riuscire a rallentare l’evoluzione della malattia o addirittura ad evitarla.
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Cesare Vincenti
Diabetologo