Nel 2022 ricade il centenario della scoperta dell’insulina e nel corso di questo ultimo secolo la ricerca ha fatto numerosi progressi che verranno riassunti attraverso le principali pietre miliari. In particolare, verrà fatto un breve excursus sull’evoluzione delle insuline ad azione rapida. A scoprire l’insulina fu un gruppo di ricercatori dell’Università di Toronto guidato dal prof. J. J. R. Macleod, quest’ultimo, nell’estate del 1921, accolse una proposta di ricerca del giovane Frederick G. Banting. L’idea era quella di sperimentare l’efficacia ipoglicemizzante di estratti pancreatici nei cani diabetici e fu condotta con il supporto dell’allora studente Charles Best. Poco tempo dopo al gruppo si unì il biochimico J. B. Collip, il cui contributo fu fondamentale per ottenere un prodotto finale purificato a partire dagli estratti pancreatici. Tutto ciò portò in brevissimo tempo, nel gennaio del 1922, alla prima somministrazione d’insulina in un essere umano: Leonard Thompson, un ragazzo diabetico di soli 14 anni. Da qui inizia una storia centenaria che ancora oggi continua a sorprenderci. La ricerca scientifica, infatti, nel corso degli anni ci sta facendo assistere a numerosi progressi volti a migliorare le caratteristiche farmacocinetiche dell’ormone per avere un profilo insulinemico sovrapponibile a quello dell’insulina secreta fisiologicamente. Oggi il panorama delle insuline è molto ampio e comprende insuline ad azione rapida, ad azione lenta, premiscelate e concentrate fornendo un’ampia possibilità di opzioni per le persone che convivono con il diabete. Le forme farmaceutiche commerciali prevedono la co-formulazione con alcuni eccipienti, prevalentemente zinco e m-cresolo o fenolo, che hanno funzione antisettica e stabilizzano la proteina in una forma quaternaria esamerica. Dopo la somministrazione sottocutanea diluiscono nel liquido interstiziale consentendo agli esameri di dissociarsi prima in dimeri e poi in monomeri capaci di penetrare la parete capillare ed entrare nel torrente ematico. Le prime formulazioni di insulina erano origine bovina o porcina e causavano la formazione di anticorpi anti-insulina che portavano ad insulino-resistenza e lipodistrofie in un significativo numero di pazienti. Per risolvere tale problema negli anni ’70 del secolo scorso furono sviluppate tecniche di purificazione cromatografiche. Solo nella decade successiva, grazie alla scoperta del gene dell’insulina e allo sviluppo della tecnologia del DNA ricombinante, è stato possibile avere a disposizione le prime insuline di origine umana a breve durata d’azione, efficaci nel controllo della glicemia postprandiale che ci hanno accompagnati per per il ventennio successivo e ancora oggi sono in commercio: le insuline umane regolari. Queste ultime, però, non presentano un profilo farmacocinetico perfettamente sovrapponibile a quello dell’insulina secreta dal pancreas inquanto hanno un ritardo nella comparsa in circolo che necessita l’anticipazione della somministrazione di circa 20 minuti prima del pasto, un picco massimo di concentrazione ematica leggermente inferiore a quello fisiologico e una durata d’azione troppo lunga che può determinare ipoglicemie tardive. Per tali ragioni, negli anni successivi, si è reso necessario apportare alcune modifiche alla sequenza amminoacidica dell’insulina umana attraverso tecniche di ingegneria genetica. Nascono con tale intento gli analoghi rapidi, ormai definiti di prima generazione, progettati per accelerare il tempo di dissociazione dei monomeri a partire dagli esameri ed aumentarne la velocità di assorbimento dal tessuto sottocutaneo, così da poter essere somministrati più in prossimità del pasto grazie a piccole modifiche nella sequenza amminoacidica. La prima ad essere commercializzata fu la Lispro U-100 nel 1996, cui seguì pochi anni dopo, nel 2000, l’Aspart U-100, per entrambe la modifica della sequenza amminoacidica aumenta la repulsione tra i monomeri nella forma esamerica, ciò determina maggiore velocità di dissoluzione di questi ultimi con conseguente anticipo, rispetto all’insulina umana regolare, della comparsa in circolo. Nel 2004 fu commercializzata la Glulisine U-100 che differisce rispetto alle prime due per il fatto di trovarsi in soluzione già in forma dimerica e monomerica , quindi l’assorbimento anticipato scaturisce dal bypassare la dissoluzione degli esameri nel tessuto sottocutaneo. Oltre che dall’anticipo della comparsa in circolo, le tre insuline appena descritte, sono accomunate anche da una più breve durata d’azione, che riduce notevolmente il rischio di ipoglicemie post-prandiali e dalla maggiore velocità di raggiungimento del picco massimo. Tuttavia, l’assorbimento di queste molecole dal sito di iniezione è ancora troppo lento, di conseguenza non si riesce a sopperire all’assenza del primo picco precoce di secrezione di insulina che si osserva entro 5 minuti dall’assunzione del pasto in soggetti sani, fenomeno fisiopatologico caratteristico del diabete mellito di tipo 2. Quest’ultimo è di fondamentale importanza poiché determina l’immediata utilizzazione del glucosio e la soppressione della gluconeogenesi epatica. Si rende quindi necessario mantenere un intervallo di tempo tra l’iniezione e l’assunzione del pasto. Anche quando ciò si verifica, l’insulinizzazione nella prima ora dopo il pasto risulta essere ancora non completamente efficace. Già da tempo la letteratura suggerisce che il valore predittivo di rischio cardiovascolare dell’iperglicemia misurata 1h dopo il pasto sia maggiore di quello della glicemia misurata 2h dopo il pasto, per cui avere nuove formulazioni di insulina, o sistemi di somministrazione che consentano la riduzione del picco iperglicemico post-prandiale in tempi più brevi, è auspicabile. Ciò significa che il controllo più stretto della glicemia post-prandiale restava la sfida degli anni successivi. Per tali ragioni i ricercatori hanno continuato a lavorare, sia con approcci meccanici o tecnologici, sia con delle nuove formulazioni di insulina, per ottenere un incremento più rapido e fisiologico dei livelli ematici di quest’ultima. Nel 2017 i bisogni clinici descritti vengono soddisfatti dalla disponibilità dell’insulina Faster Aspart U-100, un analogo rapido di seconda generazione o insulina ultrarapida, che è una nuova formulazione dell’insulina Aspart precedentemente descritta, contenente due eccipienti in più rispetto alla stessa Aspart: l’amminoacido L-arginina che ha la funzione di stabilizzatore dei monomeri e la nicotinamide (Vitamina B3) che aumenta la velocità di dissociazione dei monomeri di insulina a partire dai diesameri e la loro velocità di assorbimento dal tessuto sottocutaneo all’endotelio vasale. Entrambi gli eccipienti sono inclusi nella lista di quelli approvati dalla FDA. Uno studio condotto su soggetti affetti da diabete di tipo 1 ha dimostrato che l’iniezione sottocutanea di Faster Aspart U-100 rispetto all’insulina Aspart U-100 era associata ad una comparsa in circolo due volte più rapida (4min. vs 9min.), una concentrazione di insulina doppia e ed un’azione del 74% maggiore nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. Inoltre, in uno dei quattro trials clinici del programma di studi ONSET®, gli autori hanno dimostrato che l’insulina Faster Aspart U-100 migliora il controllo della glicemia post-prandiale sia a un’ora che a due ore in seguito ad un meal test, senza ripercussioni sul profilo di sicureza, rispetto all’insulina AspartU-100 quando somministrata in regime basalbolus in pazienti diabetici Tipo 1. Negli ultimi anni, infine, stiamo assistendo ad un rapido incremento di pazienti obesi e affetti da diabete di tipo 2. Questi soggetti necessitano di conseguenza di un numero molto alto di unità di insulina, ciò rende ragione del fatto che recentemente abbiamo avuto la possibilità di disporre anche di formulazioni concentrate di insulina per ridurre il volume della soluzione da iniettare. La storia di tali formulazioni inizia più di 40 anni fa con un’insulina di origine animale concentrata 5 volte: la U-500, successivamente fu introdotta la prima insulina umana regolare U-500. Più recentemente è stata introdotta in commercio anche una formulazione concentrata di un analogo rapido di prima generazione: la Lispro U-200, che consente di somministrare, le stesse unità di insulina dimezzando il volume di soluzione iniettato. Le caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica rispetto alla Lispro U-100 restano immodificate e, pertanto possono essere definite bioequivalenti. Parallelamente al progresso nello sviluppo di nuove formulazioni di insulina la ricerca scientifica è concentrata anche nel trovare nuove soluzioni tecnologiche che migliorino la qualità di vita dei pazienti affetti da diabete, sia di tipo 1 che di tipo 2, tutto ciò renderà la terapia insulinica sempre più sicura ed efficace.
Dr Antonio Verrillo
Centro Antidiabetico Campano
Avellino
Nell’immagine John James Rickard Macleod (fonte: wikipedia)
