E’ proprio il caso di dire finalmente! Da questo mese, infatti, il
dermatologo e il medico estetico non saranno più obbligati ad utilizzare l’unica
tossina botulinica di tipo A autorizzata in Italia per il trattamento delle
rughe glabellari. Il panorama delle tossine botuliniche, dunque, si
arricchisce di una seconda tossina botulinica, sempre di tipo A, che all’apparenza
(tipo e meccanismo d’azione), sembrerebbe analoga alla tossina già presente
in commercio. In realtà si tratta di un farmaco diverso che merita una
discussione approfondita, onde chiarire la sua “diversità ” nella struttura e
nella tecnica di esecuzione ai fini estetici ed evitare così spiacevoli
“confusioni” nella nostra pratica clinica.
ANATOMIA DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE e FORMAZIONE DELL’ELETTROTONO
La giunzione neuromuscolare o placca motrice è la sinapsi che il motoneurone
forma con il muscolo scheletrico:
3 elementi: 1-membrana pre-sinaptica; 2-spazio intersinaptico; 3-membrana
post-sinaptica.
Figura 1. Giunzione Neuromuscolare: 1) assone e sue ramificazioni; 2)
bottone sinaptico; 3) sarcolemma; 4) miofibrille. Courtesy of Wikypedia.
In prossimità della giunzione il neurone si divide i centinaia di
ramificazioni, prive di mielina di rivestimento, adagiate sul sarcolemma
(membrana cellulare delle fibre muscolari striate, di origine connettivale).
Nei terminali assonici sono numerose vescicole contenenti acetilcolina
(sintetizzata in loco), mediatore chimico della placca motrice.
Figura 2. Formula di struttura dell’acetilcolina.
Sul sarcolemma ci sono molte molecole recettoriali per l’acetilcolina: si
tratta di veri e propri canali attivi che si aprono e consentono il
passaggio sequenziale di ione Na+ che entra nel muscolo e K+ che esce; ciò
determina la depolarizzazione della membrana post-sinaptica: da -90 mV il
potenziale di membrana passa a -40 mV. Si crea, dunque, una differenza di
potenziale tra il potenziale di placca (depolarizzato) a -40mV e il
potenziale delle aree contigue a -90mV: lo spostamento di carica forma un
circuito di corrente capace di depolarizzare la regione di membrana dove
sono presenti i canali voltaggio-dipendenti per il Na+, generando finalmente
il potenziale d’azione e la contrazione muscolare.
TOSSINA BOTULINICA
Figura 3. Struttura cristallina di tossina botulinica. Courtesy of
Wikypedia.
àˆ una proteina prodotta dal batterio Clostridium botuli, un batterio Gram- ,
sporigeno, molto mobile, termolabile a 80° C e resistente ai succhi
gastrici. Si tratta, paradossalmente, da un lato, di uno dei più potenti
veleni naturali esistenti al mondo e, dall’altro, a dosi decisamente
infinitesimali rispetto alla dose letale per l’uomo, di un farmaco
polivalente. L’avvelenamento da botulino (botulismo), caratterizzato da una
paralisi muscolare flaccida compresa quella dei muscoli respiratori, è
alimentare nella maggior parte dei casi (cibi mal conservati e non cotti,
con odore di uova marce); in rari casi il botulismo si può determinare per
ingestione delle spore che germinano nell’intestino o per infezione di
ferite.
La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia, una catena di 100
kDa legata tramite ponti disolfuro ad un’altra catena di 50 kDa. La catena
pesante è importante per la penetrazione per endocitosi all’interno dell’estremità
assonale; la catena leggera è un enzima proteasi che attacca una delle
proteine della giunzione neuromuscolare: la SNAP 25, la sintaxina o la
sinaptobrevina; il risultato di tale blocco è il mancato rilascio di
acetilcolina dalle vescicole presenti all’interno della struttura
presinaptica con conseguente mancata contrazione muscolare.
Esistono 7 tipi di tossina botulinica:
1)TIPO A: proteolitico, emolitico si ritrova nei prodotti vegetali.
2)TIPO B: proteolitico, si ritrova nei prodotti carnei.
3)TIPO C, D: non interessano la patologia umana.
4)TIPO E: non proteolitico, cresce a 3°C e a PH 4-8 e si trova in pesce
affumicato, merluzzo, aringhe e tonno conservato.
5)TIPO F: raro osservato nel patè di fegato.
6)TIPO G: attualmente non evidenza di intossicazioni alimentari.
MECCANISMO D’AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA TIPO A
La tossina botulinica di tipo A degrada proteoliticamente la proteina SNAP
25 a livello della giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di
acetilcolina, l’esclusivo mediatore chimico della placca motrice.
Tale azione si esplica i 4 momenti farmacologici:
1)LEGAME: grazie a 2 porzioni della catena pesante (100 kDa) la tossina
botulinica tipo A si lega alla terminazione nervosa presinaptica: elevata
affinità .
2)INTERNALIZZAZIONE PER ENDOCITOSI: la membrana plasmatica delle cellule
nervose ingloba la tossina all’interno di vescicole libere nel citosol
assonico. Successivamente avviene il rilascio delle catene leggere (50 kDa)
nel citoplasma che arrivate alla membrana presinaptica lisano la proteina
SNAP 25 deputata al rilascio di acetilcolina dal terminale assonico verso la
fibra muscolare.
3)BLOCCO: paralisi muscolare.
4)SPROUTING ASSONALE: rappresenta una e propria reazione ripartiva al blocco
della placca con formazione di assone accessorio.
5)RISTABILIZZAZIONE DELLA PLACCA PRIMARIA: determinata dalla rigenerazione
della SNAP 25 che riporta la placca primaria ad una completa funzionalità .
TOSSINA BOTULINICA IN MEDICINA: UN PO’ DI STORIA
L’utilizzo della tossina botulinica in medicina risale al 1980 quando il Dr
Alan B Scott, oftalmologo del Smith-Kettlewell Institute, utilizzò il
farmaco per trattare lo strabismo. La FDA autorizza nel 1989 l’utilizzo
della tossina botulinica per trattare strabismo, blefarospasmo e spasmo
emifacciale in pazienti adulti e nel 1991 anche in età pediatrica; in USA
nel 2002 e in Italia nel 2004 ne viene autorizzato l’uso in medicina
estetica per il trattamento delle rughe glabellari. La FDA ha, inoltre,
approvato l’uso della tossina botulinica nel trattamento dell’iperidrosi
ascellare primaria in pazienti che non rispondono ai trattamenti topici e
nell’iperidrosi palmo-plantare.
NUOVA TOSSINA BOTULINICA DI TIPO A: NOVITA’?
Quali sono le concrete novità apportate dalla nuova tossina botulinica di
tipo A?
Fondamentale è la diversità tra la nuova tossina e quella già presente sul
mercato: la nuova tossina botulinica di tipo A è una abobotulinum toxin
rispetto all’anabotulinum toxin già presente in commercio. Si tratta di un
sottotipo che anche se con caratteristiche strutturali (catena
leggera+catena pesante) e meccanismo d’azione (blocco neuromuscolare
via-SNAP 25) analoghi a quelli della tossina da più tempo sul mercato,
richiede proprio per tale diversità di sottotipo:
1)una diversa concentrazione del farmaco in unità specifiche denominate
speywood sU (10 sU in 0,05 ml polvere per soluzione iniettabile);
2)una diversa diluizione del farmaco (diluito con 0,63ml di soluzione
fisiologica);
3)una diversa tecnica di esecuzione (siringhe con doppia taratura): 10 sU
per sito di iniezione in regione gabellare per un totale di 50 sU.
TECNICA DI ESECUZIONE
Chiaramente per poter eseguire trattamenti con tossina botulinica bisogna
essere medici esperti e conoscere l’anatomia del volto ed in particolare
della regione gabellare; per poter infatti distendere i muscoli responsabili
delle inestetiche rughe sul dorso del naso e tra le sopracciglia occorre
coinvolgere principalmente 2 muscoli il muscolo procero, situato sul dorso
del naso e i 2 muscoli corrugatori (figura 1). Il procero è il responsabile
delle rughe del dorso del naso. Le sue fibre dipartono lateralmente dalle
ossa nasali per portarsi verticalmente fino a incrociare le fibre del
muscolo frontale. I muscoli corrugatori presentano un’inserzione sulla
regione dorsale nasale e da qui dipartono obliquamente e gradatamente verso
un piano più superficiale per 2-3 cm e terminano intersecando le fibre del
muscolo frontale.
Figura 4. Anatomia glabella e regione sovraorbitaria.
1) ANAMNESI e CONSENSO INFORMATO: accertarsi di pregresse allergie a tossina
botulinica o agli eccipienti; non eseguire in caso di controindicazioni
(miastenia grave, sindrome di Eaton Lambert, sclerosi laterale amiotrifica,
infezione nei siti di inoculo, gravidanza).
2)DILUIRE IL FLACONE: all’apertura della confezione troviamo sul fondo del
flacone un polvere bianca: si tratta di tossina botulinica non
ricostituita+albumina umana (200g/L)+lattosio monoidrato.
La diluizione consigliata è con 0,63 ml di soluzione cloruro di sodio 9
mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. a seguito della diluizione il farmaco
viene iniettato nei siti glabellari sotto indicati (figura 5).
3) il prelievo delle unità Speywood viene effettuato con una SIRINGA CON
DOPPIA TARATURA (fornita dall’azienda produttrice): da un lato ci sono
segnate le unità Speywood e dall’altro gli ml: in tal modo sia la diluizione
che poi il prelievo delle unità Speywood avviene con semplicità e senza
errori di conversione.
4)SEGNARE CON MATITA DERMOGRAFICA PUNTI DI INOCULO
Figura 5. Siti di inoculo della tossina botulinica di tipo a. Iniettare 10
sU per sito per un totale di 50 sU.
5)DISINFETTARE
6)INIETTARE: la tecnica di iniezione i.m. richiede la conoscenza dell’anatomia
dei muscoli glabellari : ad esempio proprio a causa del decorso del muscolo
corrugatore che da profondo in regione mediale sale più superficialmente
lateralmente, le iniezioni verranno eseguite profondamente nella sua
porzione mediale e superficialmente nella sua porzione laterale. Evitare di
oltrepassare una linea immaginaria che attraversa verticalmente l’iride. Si
devono iniettare 10 sU per sito per un totale di 50 unità . Tale dosaggio è
supportato da sperimentazioni cliniche che hanno riscontrato per dosaggi
inferiori un minor effetto e per dosaggi maggiori (ad esempio 75 sU) non
sostanziali modifiche sull’effetto e sulla durata d’azione. La durata del
trattamento è di circa 5 mesi.
Lavori scientifici eseguiti per confrontare la diffusione della anabotulinum
toxin e della obobotulinum toxin non hanno riscontrato sostanziali
differenze di diffusibilità (raggio di azione): la diffusione per entrambe
le tossine è di circa 1 cm dal punto di inoculo.
Fare attenzione a pazienti con pregressi lifting chirurgici o con cicatrici
post traumatiche sul’area: il trauma può aver cambiato i piani sottocutanei
e di conseguenza creare scivolamenti di tossina verso muscoli che non devono
essere assolutamente coinvolti dal trattamento (ptosi palpebrale in caso di
interessamento del muscolo elevatore della palpebra).
7)Regole post-trattamento: gli autori consigliano di eseguire il trattamento
in posizione supina e di lasciare a fine trattamento il paziente in tale
posizione per circa 5 minuti. In tal modo il possibile scivolamento della
tossina su piani profondi a coinvolgere altre fibre muscolari e possibili
effetti collaterali è ridotto al minimo.
8)CASI CLINICI: effetto del trattamento con 50 sU in regione gabellare.
CONCLUSIONI
La tossina botulinica di tipo A sottotipo obobotulinum toxin rappresenta,
dunque, una scelta alternativa sicura e maneggevole nel trattamento delle
rughe glabellari.
Matteo Basso, Emanuela Di Lella
Specialisti in Dermatologia e Venereologia – Master di II livello in Dermatologia Plastica a Roma e a Milano
