INTRODUZIONE In Campania esiste un’alta prevalenza di epatopatie croniche, quali la steatoepatite non alcolica (NASH),l’Epatopatia Cronica HCV-correlata, la cirrosi epatica e l’epatocarcinoma.Nei pz diabetici la prevalenza della steatoepatite non alcolica (NASH) è circa del 50% nei diabetici tipo 2 e di circa il 100% nei diabetici obesi. La cirrosi epatica ha una elevata prevalenza nei diabetici ed è una delle principali cause di morte, come ha dimostrato lo studio di Verona.La prevalenza del carcinoma epatocellulare è aumentata nei diabetici, così come la prevalenza dell’epatite C e lo stesso virus dell’epatite C si è visto che può contribuire allo sviluppo del diabete.Il fegato, svolge un ruolo chiave nei processi metabolici, essendo sia la sede del catabolismo degli ormoni, in particolare modo dell’ insulina,del glucagone,dell’ormone somatotropo,sia la sede della sintesi delle proteine circolanti (albumina, globulina), trigliceridi,colesterolo,glicogeno e nuove molecole di glucosio a partenza da substrati non glucidici (neoglucogenesi).Queste importanti reazioni biochimiche, nelle epatopatie sono alterate a causa dell’insulino-resistenza,come dimostrato dagli studi con clamp euglicemico-iperinsulinemico.L’insulino-resistenza, causa un’aumentata produzione epatica di glucosio, per incapacità da parte dell’insulina a sopprimerla.Recenti studi hanno evidenziato un iper-espressione dei recettori per il TNF-alfa nei diabetici con epatite cronica da virus C,ipotizzando un ulteriore meccanismo patogenetico nell’insulino-resistenza.La scelta terapeutica più appropriata nei pz diabetici di tipo 2 con coesistenti epatopatie ,viene fatta attraverso l’utilizzo della classificazione di Child, riservando gli ipo-orali, solo ai pazienti allo stadio A, mentre nei pazienti con grave insuficcienza epatica (Stadio B e C) è raccomandata la terapia insulinica.Di solito gli schemi terapeutici raccomandati prevedono l’utilizzo di sola insulina regolare o degli analoghi rapidi ai pasti, se è conservata una residua funzione beta-cellulare o nel caso contrario l’aggiunta di NPH.L’aggiunta di insulina Nph o analogi lenti, espone però il paziente ad un aumentato rischio di ipoglicemie notturne, per cui nel presente studio abbiamo voluto confrontare l’efficacia di insulina aspart bis in die (Novorapid Flexpen) + aspart bifasica al 30% (Novomix 30 Flexpen), versus insulina umana ai tre pasti principali con l’aggiunta di insulina Nph bed time,in pazienti con HbA1c > 7.5% e glicemia a digiuno alle 7.30 > 160 mg/dl.L’insulina aspart è un analogo rapido dell’insulina umana ottenuto per sostituzione della prolina con acido aspartico nella posizione B28 della sequenza proteica, i cui parametri farmacocinetici si è visto non si modificano in caso di danno epatico. MATERIALI Abbiamo condotto un trial multicentrico, randomizzato in aperto per gruppo paralleli,su 98 pazienti (49 M,49 F),con diabete tipo 2 con epatopatie croniche stadio B e C di Child.I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi,ai quali randomizzati secondo un rapporto 1:1 ad Aspart+Aspart bifasica (A+ABIF) o Insulina umana Regolare+NPH (R+NPH); veniva assegnato il seguente trattamento insulinico: gruppo A) A+A+ABIF,gruppo B) R+R+R+NPH.A tutti i pazienti è stato richiesto un profilo glicemico a 7 punti ed il questionario DTQs, per la valutazione del grado di soddisfazione del trattamento del diabete. Sono stati effettuati controlli ambulatoriali dopo 15,30, 60, 90,120 giorni dall’inizio della nuova terapia, al fine di effettuare le necessarie modifiche dei dosaggi insulinici.Sono stati monitorati con cadenza mensile i seguenti parametri di laboratorio:GOT,GPT,gammaGT,fosfatasi alcalina, albuminemia, attività protrombinica,emocromo con formula,piastrine.Il semplice rilievo delle transaminasi non è sufficiente nella stadiazione di Child, anche in ragione del fatto che le transaminasi nelle fasi avanzate delle epatopatie possono essere nella norma a causa della marcata riduzione del parenchima epatico funzionante. METODI STATISTICI Le variabili quantitative, sono state descritte in termini di media,mentre le differenze tra i due gruppi sono state calcolate con il test t di Student.Le differenze nell’ambito dello stesso gruppo all’inizio ed alla fine dello studio sono state determinate con il test t di Student per dati appaiati,mentre per la valutazione delle ipoglicemie si è fatto ricorso alla procedura Anova per misure ripetute. RISULTATI L’emoglobina glicata (HbA1c) media (± SD) si riduceva da 8.9 ± 0.8% a 7.6± 1.0% con entrambi i trattamenti insulinici. Il controllo glicemico prodotto da Aspart+Aspart Bifasica non era inferiore a quello ottenuto con Insulina umana R+ NPH.Simili miglioramenti nel controllo glicemico in entrambi i gruppi sono stati confermati da automonitoraggi glicemici (PG) in 7 punti, su le concentrazioni medie e a digiuno di PG e incrementi medi di PG prandiali. L’incidenza di episodi ipoglicemici è risultata inferiore nel gruppo trattato con insulina Aspart+Aspart Bifasica. CONCLUSIONI Il nostro studio dimostra che un regime insulinico con Aspart 2 volte/die + Aspart Bifasica, è una valida alternativa ad un regime di terapia insulinica intensiva, in soggetti con diabete mellito tipo 2, con epatopatie croniche non adeguatamente controllato.Inoltre questo schema terapeutico richiede minori iniezioni giornaliere, rispetto ad una schema terapeutico con insulina umana Rapida ai pasti +NPH bed time, permettendo così una riduzione del fabbisogno insulinico, a sua volta causa dell’iperinsulinizzazione esogena, che attraverso un circolo vizioso aggrava l’insulino-resistenza, che è alla base della patogenesi delle epatopatie nei diabetici.I motivi dell’efficacia dell’insulina aspart, sono legate alle sue caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche,che sono conservate anche in pz con danno epatico.RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI1-Moscatiello S,Manini R,Marchesini G. 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Miranda C.*, Santorelli A. **, Foglia A.***, Bellinfante E.***
*Centro A.I.D ASL Ce 1 Caserta **CAD B.Croce ASL Na 3 Giugliano ***UOC di Medicina Interna, Ambulatorio di Diabetologia, PO dei Pellegrini ASL Na 1