Temporale
Dolore Acuto e Dolore Cronico
Dolore Acuto
In genere il dolore acuto è un dolore di breve durata. Esso è prodotto dagli stimoli potenzialmente o attualmente lesivi per il tessuto sul quale sono applicati. Nel primo caso si ha quello che Woolf et all.(1998) hanno definito Transient pain e nel secondo il dolore da danno dei tessuti Tissue injury pain. La differenza consiste nel fatto che nel primo caso non v’è un effettivo danno tessutale mentre nel secondo questo è realmente presente.
Inoltre, nel primo caso i nocicettori, cioè i recettori che traducono in attività elettrica uno stimolo intenso, lavorano in condizioni basali. Nel Tissue injury pain i nocicettori operano in condizioni di un’ipersensibilità indotta dai prodotti della flogosi, presentando una soglia di eccitazione più bassa. In queste condizioni si ha un’aumentata risposta recettoriale agli stimoli nocicettivi (iperalgesia) , rendendoli più efficaci nel loro compito e addirittura persino troppi efficienti. Tanto che gli stimoli abitualmente non algogeni, come il tatto, evocano dolore (allodinia). Inoltre , il dolore è presente anche senza stimoli esogeni perché nel tessuto leso ai prodotti che sensibilizzano i nocicettori (prostaglandine), ve ne sono altri (kinine) che li eccitano direttamente.
Questo dolore si esaurisce quando cessa l’applicazione dello stimolo o ripara il danno che ne è responsabile.
Il dolore acuto in genere presenta una patologia ben identificabile, cui si associa una prognosi predittiva ed un trattamento che solitamente include analgesici.
Dolore Cronico
Il dolore cronico è un dolore che perdura anche dopo la risoluzione della causa, venendo meno il rapporto causa/effetto che stigmatizza il dolore acuto. Si fa presente che, sulla scia di Bonica, la letteratura specialistica considera cronico il dolore che dura più di sei mesi o, in alternativa, quello che dura un certo tempo dopo la risoluzione della causa (IASP 1986). In ogni caso, il dolore cronico, inteso secondo la definizione cronologica, sarebbe prodotto di volta in volta da cronici meccanismi algogeni nocicettivi tessutali, da meccanismi neuropatici o da quelle profonde modificazioni della personalità e dello stile di vita del paziente che inducono l’apprendimento del comportamento da dolore (Brena1982, Loeser 1985). I soli criteri cronologici , dunque , non bastano a definire la cronicità del dolore, pertanto si propone per il dolore cronico la seguente definizione: è cronico il dolore che, indipendentemente dalla durata, è sostenuto da una modificazione plastica, stabile dei circuiti neuronali centrali che facilita l’elaborazione degli stimoli nocicettivi e non nocicettivi in emozione dolore.
La cronicità del dolore è dunque da ricondurre alle modificazioni plastiche del SNC indotta dalla lesione algogena (Rome e Rome 2000) nocicettiva o disnocicettiva. A causa di queste modificazioni, i circuiti neuronali centrali attivati dalla lesione algogena restano attivi anche quando tale lesione non sussiste più, essendosi consolidati come una traccia di memoria. Si potrebbe dire che il paziente ha imparato il dolore. In altre parole nel dolore cronico si verifica un’elaborazione spontanea del dolore legata ad un meccanismo mnesico (tracce di memoria).
Dal punto di vista dell’espressività clinica , il dolore cronico non ha una precisa distribuzione topografica: essa è anomala è può variare da un’osservazione all’altra. Le situazioni di dolore cronico non possono essere inquadrate nosologicamente come la prosecuzione delle corrispondenti forme acute. Risulta difficile neutralizzare i meccanismi attivati dalla modificazione plastica del SNC. La prognosi risulta imprevedibile e necessitano trattamenti multidisciplinari.
Fisiologico: Nocicettivo e Neuropatico
Nocicettivo
In condizioni normali solo la parte distale (recettoriale) del primo neurone raccoglie gli stimoli ed è l’unica eccitabile (Devor 1884). I nocicettori sono inattivi in assenza di stimoli: essi si attivano solo in risposta agli stimoli nocivi o potenzialmente tali. Invece , col danno dei tessuti ed in presenza di flogosi i nocicettori sono sensibilizzati (riducono la soglia d’attivazione ed aumentano la risposta agli stimoli sopraliminali) e possono scaricare spontaneamente. Questa è la normale risposta al danno tessutale, dove la sensibilizzazione dei nocicettori è fisiologica.
Gli stimoli esogeni vengono captati , nei diversi tessuti dai recettori distinguibili in :
-Corpuscolari (Meccanorecettori)
-Non corpuscolari (Nocicettori)
I recettori corpuscolari o meccanorecettori-A Beta sono strutture anatomiche lamellari che circondano il terminale della fibra nervosa e distorcendosi vi trasferiscono gli stimoli meccanici. Si tratta di recettori a bassa soglia d’eccitazione che rispondono sia alle stimolazioni meccaniche di bassa intensità (tattili e pressorie), sia a quelle d’alta intensità o nocicettive attivando però in entrambi i casi, i circuiti che evocano percezioni tattili, pressorie e propriocettive. Tra i recettori corpuscolari figurano: i dischi di Merkel, i corpuscoli di Meissner, le clave di Krause, i corpuscoli di Ruffini, i corpuscoli lamellari di Vater-Pacini.
I recettori non corpuscolati o nocicettori secondo la terminologia introdotta da Sherrington nel 1906 sono le terminazioni nervose libere. Presenti in quasi tutti i tessuti, essi sono particolarmente numerosi nella cute. I nocicettori meccanici A delta rispondono agli stimoli meccanici intensi specie se provocati da oggetti appuntiti o taglienti. I nocicettori meccano-termici A delta rispondono agli stimoli meccanici intensi e alle temperature sopra i 45°C segnalando la first pain sensation. I nocicettori termici e chimici A delta rappresentano il 50% dei nocicettori collegati alle fibre A delta e rispondono agli stimoli termici (Meyer et al. 1996).
I nocicettori polimodali meccanici termici e chimici sono collegati alle fibre C amieliniche e rispondono agli stimoli meccanici, termici e chimici di alta intensità .
Nei recettori la trasduzione degli stimoli meccanici, termici e chimici in attività elettrica è avviata dalle modificazioni ioniche degli ambienti intra ed extracellulare che determinano il potenziale transmemebrana di azione (PTA). Attivato in un recettore, il PTA si propaga lungo l’assone. Trasferendosi elettronicamente, il PTA raggiunge l’estremità prossimale delle fibre sensitive (terminale centrale), dove determina la liberazione dei neurotrasmettitori immagazzinati nelle vescicole sinaptiche. Attraversata la fessura sinaptica, i neurotrasmettitori vengono a contatto con gli specifici ligandi della membrana post-sinaptica e combinandosi con essi inducono l’aumento della permeabilità della membrana post-sinaptica per il Na, trasferendovi la depolarizzazione. Con questo meccanismo si verifica il trasferimento dello stimolo da un neurone a quello successivo. Il normale input nocicettivo determina una ipereccitabilità spinale fenomeno detto di wind-up, talamica e corticale (limbica in particolare), che in condizione fisiologica risulta transitoria .L’ipereccitabilità centrale è fisiologica quando è provocata dal normale input nocicettivo da danno tessutale e serve ad aumentare la sensibilità del sistema nervoso e, con la percezione del dolore, il potere difensivo dei tessuti (Schafer1999).
L’ipereccitabilità centrale è patologica e potenzialmente permanente quando, pur indotta dall’input nocicettivo, dura dopo il suo esaurimento, diventando uno dei possibili responsabili della mancata remissione del dolore dopo la guarigione. Quindi l’ipereccitabilità centrale consiste in una trasformazione funzionale d’una struttura presistente.
Neuropatico
A differenza del dolore da lesioni tissutali che scompare quando il danno ripara, quello neuropatico può persistere mesi, anni o per sempre dopo l’evento che ha prodotto la lesione nervosa. In genere l’applicazione dello stimolo nocicettivo, vale a dire di un’energia di varia natura, sui nocicettori tessutali normalmente eccitabili modifica temporaneamente lo stato d’apertura dei canali ionici della membrana cellulare del nocicettore. Questa temporanea trasformazione permette l’ingresso nella cellula degli ioni sodio, cloro e calcio che inducono la depolarizzazione del versante interno della membrana. Con il suddetto meccanismo i nocicettori convertono l’energia fornita dallo stimolo nocicettivo in un’attività elettrica (traduzione dello stimolo).
Si ricorda che i canali del sodio, per lo meno nei nocicettori fisiologici, sono chiusi in condizioni di riposo, si aprono quando uno stimolo interagisce col nocicettore e si richiudono subito dopo, prevenendo l’ulteriore ingresso del sodio nella cellula e la produzione di altri PTA. Questo meccanismo, che è quello che si verifica in un tessuto sano quando è sottoposto ad uno stimolo nocicettivo, è responsabile del transient pain (Woolf et al.1998), efficace meccanismo protettivo che induce ad allontanare prontamente lo stimolo nocicettivo ed a prevenire il danno tessutale.
Se , nonostante la produzione del transient pain si ha ugualmente il danno tessutale perché lo stimolo nocicettivo è di entità tale da indurlo comunque, le sostanze prodotte dalla flogosi che ad esso consegue (prostaglandine, kinine, ioni potassio ed altre) mantengono i canali del sodio della membrana dei nocicettori aperti più a lungo del normale. In virtù di questa situazione, il sodio continua a fluire nella cellula ed avvia treni di PTA che sono responsabili del tissue innjury pain (Woolf et al. 1998). Il nocicettore è allora più sensibile del normale e si ha quella situazione nota come ipereccitabilità del nocicettore, responsabile del proseguire del dolore,dell’iperalgesia e dell’allodinia associata al danno tessutale. L’ipereccitabilità del nocicettore è una risposta fisiologica alla nocicezione che ha indotto il danno tessutale che persiste finchè permane il danno stesso.
Dolore neuropatico periferico
Anziché fisiologica, la suddetta condizione diventa patologica quando gli stimoli nocicettivi e/o il danno tessutale sono in grado (in alcuni individui o forse in particolari condizioni) d’indurre una trasformazione morfologico-funzionale permanente dei canali del sodio e quindi dello stato funzionale dei nocicettori che persiste anche dopo la riparazione del danno tessutale .
Quello sostenuto da questo meccanismo è :
il dolore neuropatico periferico da persistente impereccitabilità dei nocicettori.
Un altro fattore che condiziona l’impereccitabilità del nocicettore è la formazione di nuovi ligandi alfa-adrenergici nella membrana cellulare della fibra C in corrispondenza del nocicettore. Le prostaglandine liberate del neurone postgangliare determinano la neoformazione di ligandi alfa-adrenergici nella membrana cellulare dei nocicettori (Levine et al. 1986, pichford e Levine 1991,Kumazawa et al.1991). Questo meccanismo può essere responsabile di quella trasformazione permanente dei canali del sodio che causa il dolore neuropatico periferico da persistente impereccitabilità dei nocicettori.
Dopo un’attenta analisi della neuropatia periferica si può passare alla classificazione del dolore neuropatico che interessa la fisiopatologia assonale.
Dolore da neuropatia assonale
Per quanto riguarda la neuropatia assonale possiamo distinguere tre eventi fisiopatologici:
Il Neuroma
La dismielinosi
L’ipermielinizzazione
Il Neuroma
Si ha il dolore da neuroma a seguito della sezione dei neuriti distalmente al ganglio della radice dorsale o alla corrispondente struttura dei nervi cranici. Quindi se la fibra nervosa , anziché solo compressa ,è del tutto interrotta e con essa è interrotto l’assolemma oppure se la distanza tra i due monconi è eccessiva, il processo di continuità della fibra nervosa fallisce, vista l’eccessiva distanza tra i due monconi , il moncone prossimale produce gemmazione, si parlerà allora di peripheral sprouting .Esso infiltrando i tessuti circostanti, ripiegandosi su sé stesso e aggrovigliandosi produce il neuroma d’amputazione.
Il trasporto di canali ionici, ligandi alfa-adrenergici e fattori trofici provenienti dal ganglio nella sede del danno nervoso fa si che a livello degli sprouts e dei neuromi s’abbia un’elevata concentrazione di canali ionici che li rendono ipersensibili agli stimoli nocicettivi e non nocicettivi inclusi gli stimoli simpatici e le catecolamine circolanti. Questo meccanismo è responsabile del dolore neuropatico periferico da neuroma .
La Dismielinosi
Come meccanismo di compenso alla ridotta eccitabilità conseguente alla perdita di rivestimento mielinico,nei tratti di fibra demielinizzati verrebbero incorporati nuovi canali del sodio che trasformerebbero la ridotta capacità di conduzione di questi tratti della fibra in una condizione d’ipereccitabilità responsabile del dolore neuropatico periferico da demielinizzazione. Questa trasformazione , che è di per sé un meccanismo di compenso, se eccessiva fa sì che la fibra nervosa diventi patologicamente eccitabile, per cui la distorsione meccanica dei tratti demielinizzati evoca risposte elettriche protratte oltre la durata della distorsione stessa (after discharege).
L’Ipermielinizzazione
Nei tratti di fibra nervosa ipermielinizzati, con l’aumento del calibro dell’assone, si prolunga la durata del PTA. Se dura più del periodo refrattario nel tratto di fibra a monte, il PTA ha il tempo d’eccitare , oltre il tratto successivo della fibra, in periodo eccitabile, anche quello che ha appena superato, non appena esce dal periodo refrattario. Si produce quindi un extra-spike in grado di procedere ortodromicamente e antidromicamente l’ungo l’assome (Devor 1984), vale a dire la riverberazione del PTA (Calvi net al.1977). Quanto il PTA riverberante è nelle fibre A DELTA, si ha nocicezione patologica e dolore. Questo meccanismo è responsabile del dolore neuropatico periferico da ipermielinizzazione.
L’ipereccitabilità centrale e la plasticità neuronale
Una transitoria condizione d’ipereccitabilità centrale (che equivale alla facilitata trasmissione sinaptica) dev’essere considerata una fisiologica risposta alla nocicezione: essa diventa patologica quando gli stimoli nocicettivi sono in grado (in alcuni individui o in particolari condizioni) d’indurre una trasformazione morfologico-funzionale permanente dei neuroni centrali.
Premesso quanto sopra, quello sostenuto da siffatto meccanismo patogenetico è un dolore tessutale o neuropatico dovuto in tutto o in parte all’ipereccitabilità centrale che quali meccanismi molecolari riconosce la ridotta inibizione dei neuroni centrali per ipofunzione GABA-ergica e per deficit dei circuiti inibitori segmentali e/o dei circuiti inibitori discendenti nonché l’attivazione degli NMDA recettori. Per comprendere i meccanismi che sostengono l’ipereccitabilità centrale si possono distinguere le ipereccitabilità spinale, talamica e corticale (limbica in particolare) .
L’ipereccitabilità spinale
La ipereccitabilità spinale sarebbe dovuta alla ridotta inibizione dei neuroni centrali per ipofunzione GABA-ergica, deficit dei circuiti inibitori segmentali e discendenti ed attivazione degli NMDA-recettori ( Dickenson 1990). Normalmente l’NMDA-recettore è inattivo perché uno ione Mg ne chiude il canale ionico. Tuttavia ,gli stimoli nocicettivi ripetuti, attivando in modo sincrono le fibre C e determinando la liberazione di glutammato e sostanza P, producono nella membrana cellulare un certo grado di depolarizzazione grazie all’ingresso di ioni Na e Ca attraverso gli AMPA-recettori ed i recettori neurokininici. Questo determina l’estrusione del magnesio da un certo numero di NMDA-recettori per i quali altri ioni Na e Ca fluiscono nella cellula , producendovi un’ulteriore depolarizzazione che rimuove a sua volta , gli ioni magnesio da altri MNDA-recettori avviando una reazione a catena (Mao 1999).
L’ ipereccitabilità spinale potrebbe spiegare come un processo d’apprendimento mantiene per anni il dolore dopo la guarigione della lesione tessutale. Ecco perché le tecniche per ridurre l’attivazione degli NMDA-recettori sono la prevenzione dell’input delle fibre C al midollo con gli oppiacei e il blocco anestetico e l’uso dei farmaci che bloccano gli NMDA-recettori.
L’ipereccitabilità talamica
I neuroni talamici di distinguono nelle cellule a relay dei nuclei :
– ventroposterolaterale (VPL)
– ventroposteromediale (VPM)
– dorsomediano (DM)
Essi proiettano sulla corteccia e nei neuroni Gaba-ergici del nucleo reticolotalamico (RT) che inibisce i nuclei VPL, VPM e DM.
Quando le cellule del nucleo RT non ricevono più afferenze , si verifica da un lato la disinibizione dei nuclei VPL, VPM e DM e dall’altro l’attività spontanea delle cellule del nucleo RT che, se è trasmessa alle cellule a relay , ne causa l’iperpolarizzazione e la scarica. La noradrenalina (veicolata dal locus coeruleus) e la serotonina (veicolata dal grande nucleo dorsale del rafe ) modulano la scarica spontanea delle cellule del talamo (Pape e McCormik 1989) agendo sulle cellule del nucleo RT e su quelle a relay. Il favorevole effetto dell’amitriptilina nel dolore centrale (Leijon e Boivie 1989) puo’ quindi essere correlato col re-uptake della serotonina e della noradrenalina.
L’ipereccitabilità corticale
La sindrome libica è il più chiaro esempio di malattia del dolore. Il paziente con tale problema denuncia un dolore che dura da mesi o anni in una sede dove non si dimostrano patologie o quelle che vi sono non bastano a giustificarlo. Il quadro clinico continua ad assomigliare a quello d’esordio, per cui se facilmente indotti a continuare ad accettare la diagnosi iniziale, per esempio quella di trocanterite. E’ probabile che questa transizione avvenga per l’instaurarsi di meccanismi neuroplastici di ipereccitabilità centrale, responsabili dell’aumentata risposta agli stimoli non nocicettivi (allodinia) e nocicettivi (iperpatia) e del prodursi di scariche neuronali spontanee. In questi pazienti non bastano i comuni analgesici (inclusi gli oppiacei) e i farmaci per il dolore neuropatico non sono d’aiuto.
Espressività Topografica
L’espressività del dolore sembra governata dalla regola della corrispondenza topografica del dolore , in base alla quale il dolore si trova dov’è la lesione algogena, e dalla regola delle correlazioni metamerica, periferica, regionale, cordonale e somatotopica centrale.
Il dolore si localizza in una certa sede perché in essa vi è la nocicezione o perché speciali meccanismi patogenetici, nocicettivi o no, operanti in una data sede fanno sì che esso sia avvertito in una sede diversa.
Questo ci porta a considerare i concetti di dolore primario e secondario
Dolore Primario
E’ primario il dolore tessutale avvertito nella sede dello stimolo nocicettivo per l’impegno dei nocicettori locali, vale a dire quello che soddisfa alla regola della corrispondenza topografica. In questo caso il SNC deve poter inserire correttamente lo stimolo nocicettivo nella mappa corporea.
Dolore Secondario
Se l’esame obiettivo e le indagini strumentali permettono di escludere che la nocicezione è nella sede del dolore, si deve dedurre che essa è da un’altra parte o non c’è. Nel primo caso, il problema clinico è capire dov’è e quello fisiopatologico è individuare i meccanismi per i quali la nocicezione in una zona si esprime altrove come dolore; nel secondo , il problema è individuare quali meccanismi algogeni non nocicettivi sono in causa.
E’ dolore secondario quello avvertito in una sede diversa da quella della nocicezione, senza coinvolgimento dei nocicettori locali e quello che determinati meccanismi non nocicettivi producono a distanza dalla sede dove operano.
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