Le conoscenze sulla patogenesi molecolare del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) sono aumentate notevolmente e ne hanno cambiato la strategia terapeutica, soprattutto durante l’ultimo decennio. Questi progressi sono stati limitati principalmente all’adenocarcinoma. Recentemente, alterazioni genetiche sono state evidenziate anche nell’istotipo squamoso del carcinoma polmonare (SQCLC) ed alcuni studi clinici positivi con agenti target hanno fatto intravedere anche per questa forma la possibilità di poter sviluppare terapie più mirate nei prossimi anni.
Caratteristiche Cliniche
Il SQCLC rappresenta attualmente circa il 30% dei NSCLC, anche se in alcune nazioni è ancora l’istotipo più diffuso. I pazienti con SQCLC generalmente lamentano tosse, dispnea, o emottisi. Il tumore tende ad essere situato nelle vie aeree centrali e frequentemente ad essere cavitato. Esiste una forte correlazione del SQCLC con il fumo. Generalmente, esso mostra più spesso una progressione locale ed un minor numero di metastasi a distanza rispetto all’all’adenocarcinoma del polmone. Dal punto di vista patologico nella forma ben differenziata mostra tipicamente fenomeni di cheratinizzazione, ponti intercellulari, e la formazione delle perle cornee. Le sue caratteristiche immunoistochimiche evidenziano quasi sempre una elevata positività alla p63 ed una negatività per fattore di trascrizione tiroideo (TTF1).
Patogenesi
La sua patogenesi sembra essere differente da quella dell’adenocarcinoma, considerando che c’è una grande differenza anche nella risposta alle terapie mirate tra i due tipi di NSCLC. Le cellule epiteliali bronchiali esposte al fumo per un lungo tempo sviluppano in sequenza iperplasia delle cellule basali, metaplasia squamosa, displasia squamosa, carcinoma in situ ed infine avviene la trasformazione in carcinoma a cellule squamose. A questi cambiamenti morfologici durante il processo di carcinogenesi si aggiungono anomalie cromosomiche, in particolare la perdita di eterozigosi.
Alterazioni genetiche più frequenti nel SQCLC
Amplificazione del Fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1)
FGFR è una tirosin-chinasi del recettore transmembrana, coinvolto nello sviluppo embrionale, nella proliferazione cellulare, nel differenziamento cellulare, e nella regolazione dell’angiogenesi. Ci sono quattro differenti sottotipi nella famiglia FGFR, ed al momento sono conosciuti 22 ligandi del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF). E’ noto che l’attivazione di questo pathway conduce ad una maggiore crescita delle cellule NSCLC e che l’aumento dei livelli ematici e della espressione tissutale di FGF è associato con una cattiva prognosi.
L’amplificazione di FGFR1, situato in 8p12, è stato ritenuto il più importante cambiamento genetico nelSQCLC. Weiss et al. hanno infatti trovato che il 22% di 153 tessuti di SQCLC hanno mostrato amplificazione di FGFR1 mediante analisi in fluorescenza in situ (FISH). Dutt et al. hanno a loro volta identificato tale amplificazione di FGFR1 nel 21% dei 57 campioni SQCLC e nel 3% degli adenocarcinomi del polmone. Entrambi gli studi hanno dimostrato che la crescita di cellule con amplificazione di FGFR1 dipende da FGFR1. Inoltre, Weiss et al. hanno mostrato che un trattamento con PD173074, un inibitore di FGFR, riduce la massa tumorale anche se su un modello murino
Mutazione di Discoidin domain receptor (DDR) 2
DDR, un recettore tirosina chinasi, svolge un ruolo importante nei fenomeni di adesione cellulare, proliferazione e rimodellamento extracellulare dopo il legame del collagene, un ligando endogeno. E’ stato rilevato che una upregolazione di DDR1 correla ad un aumento della sopravvivenza globale e di quella libera da malattia nei pazienti con NSCLC, soprattutto nell’istotipo squamoso.
Mutazioni di DDR1 e DDR2, situato in 1q23, sono stati trovati nel SQCLC. Hammerman e coll hanno riportato che la frequenza della mutazione di DDR2 era del 3,8%, quando analizzarono 290 tessuti e linee cellulari di SQCLC mediante analisi di sequenziamento del DNA. Le mutazioni di DDR2 sono a loro volta da considerare attivatori di ulteriori mutazioni, ed esse possono essere selettivamente inibite mediante trattamento con dasatinib, un inibitore multi-chinasico. Inoltre, essi sono state ritrovate in un paziente con carcinoma squamoso e con EGFR wild type che ha mostrato risposta radiologica dopo il trattamento sia con dasatinib che con erlotinib nell’ambito di un trial clinico. Per tale paziente è stata confermato la presenza di una nuova mutazione (S768R) nel dominio chinasico DDR2.
Amplificazione di MET
Il Gene MET si trova in 7q31 ed esprime un recettore con attivazione di tirosino-chinasi per il fattore di crescita epatocitario. La overespressione di MET provoca una anormale proliferazione cellulare e invasione di tessuti adiacenti. I tumori polmonari con amplificazione di MET sono noti per essere molto sensibili al crizotinib. Secondo un precedente report, l’amplificazione MET è più frequente nel carcinoma squamoso rispetto ad altri istotipi di NSCLC ed è associata ad una prognosi sfavorevole. Spiegel et al. hanno riportato che MetMAb, un anticorpo monoclonale diretto verso MET, in combinazione con erlotinib ha mostrato un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione (2,9 mesi vs 1,5 mesi, p = 0.04) e nella sopravvivenza globale (12,6 mesi vs 3,8 mesi, p = 0.002) rispetto a erlotinib da solo nel sottogruppo con overespressione di MET in uno studio randomizzato di fase II.
Perdita di PTEN
PTEN , un gene soppressore del tumore situato in 10q23 , codifica per una fosfatasi lipidica che inibisce il pathway PI3K – AKT e la perdita di PTEN attiva il segnale condotto dalla via PI3K – AKT7. L’inattivazione di PTEN causata da delezioni , mutazioni somatiche e meccanismi epigenetici si trova in molti tipi di tumore. Una riduzione o perdita di espressione di PTEN è stata riportata fino al 70% dei NSCLC, sia adenocarcinoma che SQCLC . Mutazioni di PTEN , che si verificano in circa il 5 % dei tumori polmonari , sono invece significativamente associati al SQCLC, piuttosto che all’adenocarcinoma ( 10,2 % vs 1,7 % ) . I tumori polmonari con perdita di PTEN possono essere più sensibili agli inibitori del pathway della via di PI3K e sono in corso studi clinici con inibitori di PI3K per i tumori con perdita di PTEN.
Mutazione di p53 p53 , un tumor suppressor gene, si trova nel cromosoma 17p13 e codifica una proteina che svolge il suo ruolo prevalente quale fattore di trascrizione che regola la trascrizione di geni coinvolti nell’arresto del ciclo cellulare, nell’apoptosi , e nella riparazione del DNA. Le mutazioni della p53 sono presenti in più della metà dei NSCLC e in circa il 65% dei SQCLC .
Studi in corso
Goss ha riportato una analisi ad interim di uno studio di fase II-III con cediranid vs placebo in combinazione con carboplatino e paclitaxel quale terapia di prima linea in 251 pazienti con NSCLC in fase avanzata. Il cediranib è una piccola molecola, inibitore di tirosino chinasi, che va ad inibisce il recettore per il vascular endothelial growth factor (VEGFRs), c-kit e FGFR1. I risultati di questo studio hanno mostrato un vantaggio significativo in termini di risposta nel braccio trattato con cediranib (28% vs 16%, p=0.001), sebbene esso sia poi stato interrotto per un eccesso di tossicità tra cui ipertensione, ipotiroidismo, sindrome mano-piede e gastroenterica nel braccio con cediranib. E’ stato portato avviato uno studio con dosaggio più basso di cediranib.
Reck et al hanno riportato i risultati di uno studio randomizzato di fase II con BIBF 1120, un’altra piccola molecola con effetto inibitore su FGFRs, PDGFRs, and VEGFRs. In questo trial condotto su 73 pazienti con NSCLC in fase avanzata dopo fallimento di una chemioterapia a base di platino, il 48% dei pazienti trattati con BIBF 1120 hanno presentato una stabilizzazione della malattia ed una sopravvivenza libera da progressione di 6.9 settimane. Anche la tossicità è stata moderata con aumento degli indici di funzionalità epatica, diarrea, nausea, vomito e dolori addominali tra quelle maggiormente riportate. Attualmente due studi randomizzati di fase III sono in corso con lo scopo di confrontare BIBF 1120 a placebo associato a docetaxel o a pemetrexed in seconda linea.
Altorki et al hanno riportato i risultati di uno studio con pazopanib, un’altra piccola molecola orale che inibisce VEGFRs, PDGFRs, c-kit, e FGFRs . In tale studio il farmaco era utilizzato per 2-6 settimane quale terapia di induzione in pazienti con NSCLC ed in stadio I e II. Su 26 pazienti l’86% ha mostrato una riduzione della malattia con 3 risposte parziali. Pazopanib è stato ben tollerato, e gli eventi avversi più comuni sono stati ipertensione, diarrea ed astenia. Ulteriori trials clinici di fase II/III sono attualmente in corso (NCT01208064, NCT00775307).
Conclusioni Sebbene l’adenocarcinoma sia attualmente l’istotipo più comune di cancro ai polmoni, il carcinoma squamoso ne rappresenta ancora una quota rilevante anche se non sono stati ancora sufficientemente sviluppati farmaci terapeutici mirati verso quest’ultimo istotipo. Nel caso dell’adenocarcinoma la terapia target è stata sviluppata con successo partendo da ricerche di base sulla carcinogenesi, ricerche traslazionali, studi clinici, classificazione molecolare, nonché mediante una nuova classificazione patologica dei tumori. Recentemente, una percentuale sempre maggiore di alterazioni genetiche sono state identificate nel carcinoma squamoso ed alcuni risultati positivi con agenti target verso queste alterazioni genetiche sono attualmente di particolare interesse e sembrano promettenti per un successivo più ampio sviluppo clinico.
Dott. Domenico Galetta
Oncologia Medica
Istituto Tumori “Giovanni Paolo II”
BARI
