L’Artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da sinovite, infiammazione sistemica e presenza di autoanticorpi.
Il primo gruppo di autoanticorpi scoperto per questa malattia è il Fattore reumatoide (FR), autoanticorpo rivolto verso la porzione Fc delle immunoglobuline G (IgG) umane. Il FR non presenta però alta specificità per questa malattia essendo riscontrabile nel 15% dei soggetti sani.
Nel 1995 sono stati individuati nel siero dei pazienti con AR altri anticorpi, che appartengono ad uno stesso gruppo di autoanticorpi rivolti verso i peptidi citrullinati e che pertanto vengono definiti anticorpi anti peptidi citrullinati (ACPA- anti citrullinated proteins antibodies). La citrullinazione è una modifica post-traduzionale delle proteine, con la trasformazione dei residui di arginina nell’aminoacido atipico citrullina.
Gli ACPA possono essere riscontrati fino nell’80% dei casi nei pazienti affetti da AR e sono altamente specifici per questa patologia. La specificità raggiunge il 98-99% con i test di ultima generazione. Il loro intensivo studio negli ultimi anni ha notevolmente favorito la comprensione dei meccanismi immunologici dell’AR, nonché la sua classificazione .
Nel 2010, assieme al FR, gli ACPA sono entrati a far parte dei criteri classificativi ACR/EULAR per la diagnosi di AR in quanto hanno hanno mostrato un’utilità diagnostica e prognostica e definiscono un subset di pazienti che, a differenza di quelli negativi per questi anticorpi, presentano peculiari caratteristiche patogenetiche, di decorso di malattia e di risposta ai trattamenti.
La citrullinazione può rappresentare una condizione fisiologica in determinati tessuti, ma generalmente si tratta di un processo patologico indotto dallo stress cellulare o da altre condizioni; la citrullinazione può favorire la comparsa di nuovi epitopi e quindi la formazione di nuovi auto-antigeni .
Nei pazienti affetti da AR, gli ACPA possono essere riscontrati in circolo anche molti anni prima dell’esordio delle manifestazioni articolari . Il riscontro degli ACPA nel siero in soggetti che non presentano manifestazioni infiammatorie a carico della sinovia, come dimostrato da studi condotti mediante biopsie sinoviali o risonanza magnetica nucleare delle articolazioni, indica che l’innesco del processo umorale che porta alla produzione di questi auto-anticorpi deve avere luogo in sedi diverse dalle articolazioni (cavo orale, polmone) .
La formazione degli ACPA è legata ad una combinazione di fattori genetici (ad es. Shared Epitope – SE nello aplotipo HLA-DRB1) ed ambientali (ad.es fumo).
L ’ipotesi patogenetica unificante chiama in causa innanzitutto un fattore ambientale, per esempio un inalante come il fumo di sigaretta, ovvero le polveri di silicio, inquinanti ambientali, o altro ancora che possa determinare a livello polmonare la citrullinazione delle proteine. I peptidi citrullinati vengono riconosciuti dallo SE con un’affinità fino a 100 volte superiore rispetto alle proteine naïve. Queste proteine citrullinate possono essere presentate ai linfociti T auto-reattivi, che una volta attivati forniscono help a cloni di linfociti B anch’essi auto-reattivi, con conseguente produzione di autoanticorpi (ACPA). In un secondo momento, anche a distanza di anni, un altro evento – un’infezione, un trauma a livello articolare – potrebbe favorire la citrullinazione delle proteine sinoviali che sarebbero riconosciute dagli ACPA circolanti con conseguente formazione di immunocomplessi e innesco di un circolo vizioso che manterrebbe i processi infiammatori e autoimmunitari .
Gli ACPA riconoscono una varietà di peptidi citrullinati, tra cui fibrinogeno, vimentina, collageno di tipo II e l’α-enolasi . È stato inoltre dimostrato che la presenza degli ACPA all’esordio della malattia è predittiva di una peggiore evoluzione del danno radiografico, valutato mediante lo score totale di Sharp. Studi longitudinali hanno anche messo in evidenza come la presenza di questi anticorpi correli con la progressione della disabilità funzionale, valutata mediante il questionario HAQ .
Gli ACPA sono in grado di attivare il complemento e di innescare risposte immunitarie mediate dai recettori Fc (FcR). Tali azioni risultano nel reclutamento ed attivazione di cellule immunitarie effettrici direttamente coinvolte nel processo fisiopatologico dell’AR, come i macrofagi che possono produrre elevate quantità di citochine pro-infiammatorie e favorire la differenziazione degli osteoclasti. Inoltre, gli immunocomplessi formati dagli ACPA possono determinare l’infiammazione depositandosi nel tessuto sinoviale con successivo danno osseo.
Il danno osseo potrebbe anche essere innescato direttamente dagli ACPA. È stato dimostrato che gli osteoclasti, le cellule che principalmente sono implicate nel determinismo del danno osseo nell’AR, esprimono sulla loro superficie proteine citrullinate, in questo caso vimentina citrullinata, riconosciuta dagli anticorpi anti-vimentina citrullinata. Inoltre, in vitro i precursori degli osteoclasti, quando trattati con gli anticorpi anti-vimentina citrullinata, presentano un’accelerata osteoclastogenesi, dose-dipendente .
In questo scenario, gli ACPA si delineano quindi come link cruciale tra l’autoimmunità ed il danno osseo in AR e la stratificazione dei pazienti sulla base della positività degli ACPA permette di identificare gruppi di pazienti più omogenei in termini di decorso della malattia e risposta al trattamento .
Poiche’ la formazione degli ACPA richiede una comunicazione tra linfociti T e B e la costimolazione costituisce uno step fondamentale di questo processo, Abatacept ( inibitore selettivo di una delle maggiori vie di costimolazione che coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 delle cellule presentanti l’antigene con il recettore CD28 del linfocita T ) si delinea come una terapia dalle elevate potenzialità nel trattamento dei pazienti AR ACPA-positivi.
Angelo Spano’
Dirigente Medico Reumatologia A.O.U. federico II Napoli
